新型降血糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

張玉梅 丁峰 李雪竹

摘 要 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑是一類新型降血糖藥物，能直接促進(jìn)腎臟對葡萄糖的排泄。SGLT2抑制劑除具有降血糖作用外，還有一些有益的降血糖外效應(yīng)。這些降血糖外效應(yīng)已受到人們的重視，并得到臨床應(yīng)用。本文概要介紹SGLT2抑制劑的作用機(jī)制、臨床益處和不良反應(yīng)等，以便同人更好地認(rèn)識、掌握和應(yīng)用此類藥物。

關(guān)鍵詞 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 心血管疾病 慢性腎臟病

中圖分類號：R977.15 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0012-09

A new type of hypoglycemic drugs： sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

ZHANG Yumei， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors are a new type of hypoglycemic drugs and can directly promote the excretion of glucose by the kidney. They can not only improve the blood glucose level， but also show improvement of cardiovascular and renal outcomes in recent clinical trials. This review briefly summarizes the mechanisms， clinical trial evidence and adverse effects related to the use of SGLT2 inhibitors in clinic practice.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； cardiovascular disease； chronic kidney disease

正常生理狀態(tài)下，腎小球每日濾過約160 ～ 180 g的葡萄糖，這些葡萄糖隨后會在近端小管被幾乎完全重吸收回血液循環(huán)。重吸收由腎臟中的兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)同完成[1]：一類是位于腎小管上皮細(xì)胞管腔膜的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporters， SGLTs），包括SGLT1和SGLT2；另一類是位于腎小管上皮細(xì)胞基側(cè)膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters， GLUTs），包括GLUT1和GLUT2。腎小球?yàn)V過的葡萄糖量與血糖水平呈正相關(guān)性。當(dāng)血糖水平高于約10 mmol/L（正常腎糖閾）時(shí)，由于超過了SGLTs的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力，葡萄糖就會出現(xiàn)在尿液中，且血糖水平高于腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。原尿中葡萄糖的重吸收過程主要通過SGLT2完成[2]。位于近端小管S1/2段的SGLT2是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，其以鈉-葡萄糖1∶1偶聯(lián)形式轉(zhuǎn)運(yùn)原尿中80% ～ 90%的葡萄糖；位于近端小管S3段的SGLT1則是一種高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)能力的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，其以鈉-葡萄糖1∶2偶聯(lián)形式轉(zhuǎn)運(yùn)原尿中余下10% ～ 20%的葡萄糖[3]。SGLT2抑制劑通過抑制原尿中葡萄糖的重吸收來降低血糖水平，是一類新型口服降血糖藥物。本文概要介紹SGLT2抑制劑的作用機(jī)制、臨床益處和不良反應(yīng)等。

SGLT2抑制劑能通過與葡萄糖競爭性地結(jié)合SGLT2，從而有效地抑制近端小管S1/2段的SGLT2活性，抑制近端小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖自尿中排出，最終降低血糖水平[4]。SGLT2抑制劑治療可增加60 ～ 80 g/d的葡萄糖從尿中排出，即減少約1/3的葡萄糖再吸收[5]。然而，當(dāng)原尿中的葡萄糖負(fù)荷降至80 g/d以下時(shí)，SGLT1對葡萄糖的再吸收會有一定程度的代償性增加。SGLT2抑制劑治療的降血糖作用隨患者腎功能減退而降低，直至無顯著降血糖作用[6]。除降血糖作用外，SGLT2抑制劑治療還具有降壓、減輕體質(zhì)量和降低尿酸水平等額外益處，可能與腎臟管球反饋、腎臟局部血流動力學(xué)改善和某些代謝效應(yīng)有關(guān)。目前，已在國內(nèi)獲準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑共有3種，分別是達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈。

傳統(tǒng)的降血糖藥物治療會將葡萄糖留在人體內(nèi)，而SGLT2抑制劑治療則能通過腎臟將葡萄糖直接排出體外，且只有當(dāng)血糖水平超過腎糖閾時(shí)，SGLT2抑制劑才會發(fā)揮降血糖作用[7]，故無致低血糖風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。SGLT2抑制劑還能通過促進(jìn)組織處理葡萄糖而降低組織的胰島素抵抗，通過保護(hù)胰島β細(xì)胞免受葡萄糖的損害而維持β細(xì)胞的胰島素分泌能力[8]。

SGLT2抑制劑適用于成人2型糖尿病患者治療，單用或合用其他類別的降血糖藥物均可。SGLT2抑制劑單藥治療可使2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平較基線下降1.11個(gè)百分點(diǎn)，且基線糖化血紅蛋白水平越高的患者的降幅越大[9-14]。SGLT2抑制劑合用胰島素治療時(shí)，可約減少胰島素用藥劑量2.29 ～ 7.42 U/d[15]。SGLT2抑制劑合用胰島素/磺酰脲類藥物治療時(shí)的低血糖癥發(fā)生率增高，故此時(shí)應(yīng)下調(diào)胰島素/磺酰脲類藥物的用藥劑量。但SGLT2抑制劑合用其他類別降血糖藥物（如二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物）治療時(shí)，患者的低血糖癥發(fā)生率不會顯著增高[16]?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》[17]推薦：對于合并心血管疾病或存在高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白水平是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1， GLP-1）受體激動劑或SGLT2抑制劑治療；對于合并慢性腎臟病或心力衰竭的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白水平是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑治療。

3.1 對容量的影響

SGLT2抑制劑治療會使尿糖水平增高而產(chǎn)生滲透性利尿效應(yīng)，但同時(shí)也會刺激機(jī)體分泌血管加壓素，后者可促進(jìn)水的重吸收。但即使如此，SGLT2抑制劑治療仍會使細(xì)胞外容量減少5% ～ 10%[18]。SGLT2抑制劑治療還會促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)端小管曲部的輸送，增加尿鈉排出，減少水鈉潴留，降低血容量[19]。由于水、鈉排出增加，導(dǎo)致血管周圍組織的水重新分布到血管內(nèi)，故SGLT2抑制劑治療不僅會降低血容量，且還可通過減少組織間液而減輕容量過載，這一作用甚至可能超過袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的治療效果[19]。

3.2 對血壓的影響

雖然SGLT2抑制劑治療導(dǎo)致的低血容量會激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system， RAS），但因SGLT2抑制劑抑制近端腎小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)亦能導(dǎo)致鈉的再吸收減少，使遠(yuǎn)端小管致密斑處的鈉增多，而鈉和氯化物作用于腎小球旁器可抑制局部RAS活性，故SGLT2抑制劑治療對RAS的影響不大[20]。不過，SGLT2抑制劑治療能減少水鈉潴留，并通過減少對葡萄糖的重吸收而減少熱量供給，減輕體質(zhì)量，體質(zhì)量減輕則會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活減少，心率減慢，心肌收縮力減弱，心排血量減少，最終使得血壓輕微下降[21-22]。此外，SGLT2抑制劑治療可降低動脈僵硬程度，改善血

管內(nèi)皮功能[23-25]，這也會產(chǎn)生一定的降壓效應(yīng)，且基線血壓越高患者的血壓降幅越大[26]?？偟膩碚f，SGLT2抑制劑治療患者的平均血壓降幅不大，其中收縮壓下降3 ～ 4 mmHg，舒張壓下降1 ～ 2 mmHg[27]，但SGLT2抑制劑治療可恢復(fù)患者血壓的晝夜節(jié)律[28]，這一點(diǎn)具有重要的臨床意義。

3.3 對代謝的影響

SGLT2抑制劑治療可平均減輕患者體質(zhì)量2 ～ 3 kg，這種體質(zhì)量減輕效應(yīng)在治療開始后的3 ～ 6個(gè)月內(nèi)達(dá)到最大，并能得到長時(shí)間的維持[29]。SGLT2抑制劑治療的體質(zhì)量減輕效應(yīng)早期主要與水、鈉排出增加有關(guān)，長期則與尿糖排出引起的熱量失衡所導(dǎo)致的內(nèi)臟和皮下脂肪沉積減少、細(xì)胞因子產(chǎn)生減少和全身炎性反應(yīng)減輕有關(guān)[30]，對2型糖尿病患者控制體質(zhì)量、改善胰島素抵抗有幫助作用[31]。SGLT2抑制劑抑制近端小管對葡萄糖重吸收的作用也使得近端小管負(fù)荷減輕，這有利于恢復(fù)腎小管間質(zhì)功能，增加促紅細(xì)胞生成素的分泌[32-34]。隨著尿糖水平增高，GLUT9會分泌更多的尿酸以交換對葡萄糖的重吸收，從而增加尿酸的排泄[35]。SGLT2抑制劑治療亦可提高患者血中高密度脂蛋白膽固醇水平和降低患者血中低密度脂蛋白膽固醇水平[36]。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑能減少動物對腸道膽固醇的吸收，增加低密度脂蛋白膽固醇和膽固醇的排泄，提示其可能具有預(yù)防動脈粥樣硬化的潛力[37]。SGLT2抑制劑還能通過促進(jìn)糖類向脂類轉(zhuǎn)化來增加肝臟酮體（主要是β-羥基丁酸）的合成，從而改善細(xì)胞能量代謝[38-39]。

EMPA-REG研究[40]共納入7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示與安慰劑治療組患者相比，恩格列凈治療組患者由因心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中組成的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低14%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，因心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%，但心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著降低。Kaplan-Meier曲線顯示，兩組患者的數(shù)據(jù)在開始治療后的前3個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)組間差異，其中因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)最早出現(xiàn)組間差異，推測主要由恩格列凈治療產(chǎn)生的容量減少效應(yīng)所致。

CANVAS研究[41]共納入10 142例1型和2型糖尿病患者，其中65.6%的患者存在明確的心血管疾病，余下34.4%的患者則存在高心血管風(fēng)險(xiǎn)。該研究旨在評價(jià)卡格列凈治療對糖尿病患者心血管事件的影響，主要終點(diǎn)是由3種主要心血管事件組成的復(fù)合終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，與安慰劑治療患者相比，卡格列凈治療患者的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低14%，新發(fā)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低49%，但全因死亡率沒有顯著降低。

DECLARE-TIMI研究[42]共納入17 160例存在明確的心血管疾?。ㄕ?0.6%）或存在2 ～ 3種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（占59.4%）的患者，他們被隨機(jī)分為達(dá)格列凈治療組和安慰劑治療組，主要終點(diǎn)為包括因心血管疾病死亡、心肌梗死和缺血性腦卒中在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療并不能降低射血分?jǐn)?shù)保留的（左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%）心力衰竭患者的主要心血管不良事件發(fā)生率，但可降低此類患者的因心血管疾病死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管仍有多個(gè)問題需要澄清，如心血管益處的產(chǎn)生機(jī)制及其維持時(shí)間等，但EMPA-REG研究首次發(fā)現(xiàn)降血糖藥物治療能夠改善患者的心血管結(jié)局，恩格列凈也成為第一種被大型臨床隨機(jī)、對照試驗(yàn)證實(shí)有此益處的降血糖藥物。隨著受試者中存在明確的心血管疾病2型糖尿病患者的占比下降，CANVAS和DECLARE-TIMI研究均顯示，SGLT2抑制劑治療不能降低患者的心血管相關(guān)全因死亡率，但能降低因心力衰竭的住院率。換言之，SGLT2抑制劑治療具有心血管益處，且該益處在合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中最為顯著。

DAPA-HF研究[43]共納入4 744例射血分?jǐn)?shù)降低（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）的慢性心力衰竭患者，其中50%以上的患者沒有罹患2型糖尿病。研究的主要終點(diǎn)還是由3種主要心血管事件組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，達(dá)格列凈治療沒有降低患者的糖化血紅蛋白水平，但與在2型糖尿病患者中的研究結(jié)果一致，能降低患者的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。因此，在射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者中，達(dá)格列凈治療的心血管益處獨(dú)立于2型糖尿病狀態(tài)，應(yīng)歸因于藥物的降血糖外效應(yīng)。DELIVER研究[44]納入的都是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，其結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，達(dá)格列凈治療雖對患者的心血管相關(guān)死亡率沒有影響，但能降低患者因心力衰竭的住院率。即：達(dá)格列凈治療心力衰竭患者確具有心血管益處。由此可見，無論是對心力衰竭還是對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，達(dá)格列凈等SGLT2抑制劑治療都能降低患者因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，但其降低患者主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的作用僅見于已有明確的心血管疾病患者[45]。基于上述心血管結(jié)局研究結(jié)果，2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)達(dá)格列凈可用于治療Ⅱ ～ Ⅳ期心力衰竭患者，無論患者是否伴發(fā)糖尿病。

SGLT2抑制劑治療的心血管益處的可能產(chǎn)生機(jī)制如下：一方面是降血糖效果好且致低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，可實(shí)現(xiàn)長期良好的血糖控制；另一方面是通過減輕體質(zhì)量、降壓、改善血脂構(gòu)成、降低血清尿酸水平、抗炎和抗氧化等降血糖外效應(yīng)來降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[46]。

EMPA-REG研究[40]納入的都是有明確的心血管疾病的成人2型糖尿病患者，對其中無明顯蛋白尿的慢性腎臟病患者人群數(shù)據(jù)的分析顯示，恩格列凈治療能降低39%的新發(fā)蛋白尿或腎臟病惡化發(fā)生率，并降低46%的由血肌酐水平翻番、需腎移植和因腎臟病死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率，提示恩格列凈治療對合并心血管疾病的2型糖尿病患者有腎臟保護(hù)作用。但該研究旨在評價(jià)恩格列凈治療對患者心血管結(jié)局的影響，納入的患者中不包括估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2）的患者，故上述事后分析結(jié)果只表明恩格列凈治療對輕度腎功能不全患者有腎臟保護(hù)作用。

在CANVAS研究[41]中，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的慢性腎臟病患者占22.8%，結(jié)果顯示卡格列凈治療也能降低這類患者的由血肌酐水平翻番、終末期腎臟病和因心腎綜合征死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。按尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）將慢性腎臟病患者分成<30、30 ～ 300和>300 mg/g 3組進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示卡格列凈治療都可延緩患者eGFR的下降速率。由此可見，卡格列凈治療確有腎臟保護(hù)作用，且此作用并不局限于尚未出現(xiàn)蛋白尿的患者。CANVAS-R研究[47]分析了卡格列凈治療對5 812例2型糖尿病患者蛋白尿的影響，平均隨訪期為188周。結(jié)果顯示，卡格列凈治療能延緩患者蛋白尿的進(jìn)展，降低患者40%的腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，具有腎臟保護(hù)作用。

CREDENCE研究[48]是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，其被專門設(shè)計(jì)用來評價(jià)卡格列凈治療對合并有微量蛋白尿慢性腎臟病的2型糖尿病患者腎臟結(jié)局的影響，納入患者的基線eGFR為30 ～ 90 mL/（min·1.73 m2），UACR為300 ～ 5 000 mg/g。所有患者還同時(shí)接受最大治療劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme， ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker， ARB）治療。研究的主要終點(diǎn)是由血肌酐水平翻番、終末期腎臟病[透析、需腎移植或eGFR持續(xù)<15 mL/（min·1.73 m2）]和因腎臟病或心血管疾病死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)。研究在平均隨訪2.6年后提前終止，終止前共納入4 401例患者。研究結(jié)果顯示，卡格列凈治療能使患者的主要結(jié)局（因心血管疾病死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低30%，腎臟復(fù)合結(jié)局（血肌酐水平翻番、終末期腎臟病或因腎臟病死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低34%。不過，這些益處是在患者使用ACE抑制劑或ARB治療的背景下觀察到的，且患者進(jìn)入研究時(shí)的UACR≥300 mg/g，但目前研究發(fā)現(xiàn)，約40%的糖尿病腎臟疾病患者即使已出現(xiàn)腎功能障礙，也仍不能被檢測到有微量蛋白尿[49-50]，故無蛋白尿的2型糖尿病患者接受卡格列凈治療是否亦可獲得類似益處還待更多研究的揭示。對CREDENCE研究的事后分析[51]發(fā)現(xiàn)，各組患者在治療初期（3周內(nèi)）的eGFR下降速率存在組間差異，但這種差異在治療3周后消失。該項(xiàng)事后分析還發(fā)現(xiàn)，與45 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR<60 mL/ （min·1.73 m2）和60 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR≤90 mL/ （min·1.73 m2）兩組患者相比，30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR<45 mL/ （min·1.73 m2）組患者的主要結(jié)局和腎臟復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)更低。

一項(xiàng)真實(shí)世界研究[52]納入了基線eGFR為30 ～ 45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑治療可減少患者蛋白尿，延緩患者eGFR下降速率，可見SGLT2抑制劑治療的腎臟保護(hù)作用是此類藥物的類效應(yīng)。對于eGFR更低的患者，SGLT2抑制劑治療是否具有同樣益處還待進(jìn)一步研究的揭示。

DAPA-CKD研究[53]是一項(xiàng)全球性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其共納入4 304例慢性腎臟病患者（68%合并2型糖尿病，32%沒有2型糖尿?。?，旨在評價(jià)達(dá)格列凈治療對延緩腎臟病進(jìn)展或降低腎臟病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果。納入患者的基線eGFR為25 ～ 75 mL/（min·1.73 m2），UACR為200 ～ 5 000 mg/g。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療能使患者透析、需腎移植或因腎臟病死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低33%，急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)降低25%。達(dá)格列凈治療的腎臟保護(hù)作用在不同eGFR組患者中都存在，且無論患者是否罹患2型糖尿病。此外，基線eGFR越低患者的因心力衰竭住院率的降幅越大。達(dá)格列凈治療可延緩慢性腎臟病進(jìn)展，顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，這被認(rèn)為是近20年內(nèi)慢性腎臟病治療研究領(lǐng)域的最重大成果。事后分析[54]還顯示，患者是否使用ACE抑制劑或ARB治療都不影響達(dá)格列凈治療對其腎臟的保護(hù)作用。

SGLT2抑制劑治療的腎臟保護(hù)作用的可能產(chǎn)生機(jī)制為：一方面，SGLT2抑制劑治療抑制了近端小管對葡萄糖的重吸收，使細(xì)胞免受高血糖水平的影響，進(jìn)而減少炎癥因子和致纖維化介質(zhì)的局部生成，產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用[55-57]；另一方面，SGLT2抑制劑治療使近端小管的鈉重吸收減少，轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑的鈉增多，而致密斑處增多的鈉可通過管球反饋使入球小動脈收縮，腎血流減少，腎小球?yàn)V過壓降低，從而避免對腎臟的進(jìn)行性損害[58]。

不同腎功能水平患者服用恩格列凈50 mg后的血藥峰濃度沒有顯著差異，雖然穩(wěn)態(tài)平均藥時(shí)曲線下面積會隨患者eGFR下降而略有增大，但不良反應(yīng)并未明顯增加[59]。腎功能正?；蜉p度不全的患者使用達(dá)格列凈治療，他們的eGFR僅在治療初期略有下降，24周后逐漸恢復(fù)并趨于穩(wěn)定，即達(dá)格列凈治療不會導(dǎo)致“真正的”腎功能損害。即使是中度腎功能不全患者使用達(dá)格列凈治療，他們的血肌酐水平也僅在治療第1周內(nèi)輕度升高，隨后逐漸恢復(fù)，且恢復(fù)后一直保持穩(wěn)定[60]。最近完成的一項(xiàng)薈萃分析[61]結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑治療相關(guān)的短期急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)可被其遠(yuǎn)期腎臟保護(hù)作用所抵消。對于腎功能正常和輕、中度腎功能損害患者，SGLT2抑制劑治療的腎臟安全性良好。

盡管SGLT2抑制劑治療只會引起短暫、適度和功能性的eGFR下降，但其用于具有急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)仍須謹(jǐn)慎。2016年美國FDA通報(bào)了101例2型糖尿病患者使用卡格列凈或達(dá)格列凈治療后出現(xiàn)急性腎損傷的情況[62]：83例患者同時(shí)使用了易致急性腎損傷的藥物（非甾體類抗炎藥、ACE抑制劑、利尿劑），10例患者有慢性腎臟病史或以前曾發(fā)生過急性腎損傷；56例患者停用SGLT2抑制劑后eGFR逐漸恢復(fù)，11例患者停藥后腎功能未恢復(fù)。雖然上述研究和報(bào)告未證實(shí)SGLT2抑制劑治療與患者急性腎損傷之間的因果關(guān)系，急性腎損傷的嚴(yán)重程度也可能因患者的病史和/或同時(shí)使用其他藥物而不同，但確提示了在某些情況下SGLT2抑制劑治療可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆的腎損傷。鑒于SGLT2抑制劑藥理作用的產(chǎn)生依賴于一定水平的腎小球?yàn)V過率，患者治療過程中須每年至少接受1次腎功能檢查；對于eGFR逐漸下降并趨向進(jìn)展至中度腎功能不全的患者，每年應(yīng)進(jìn)行2 ～ 4次腎功能檢查，以便及時(shí)調(diào)整SGLT2抑制劑的用藥劑量。依據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)，只有當(dāng)患者的eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時(shí)，SGLT2抑制劑治療才有降低患者全因死亡率、延緩患者進(jìn)入終末期腎臟病時(shí)間的益處。

輕、中度肝功能不全患者使用SGLT2抑制劑治療時(shí)無需調(diào)整劑量。至于重度肝功能不全的2型糖尿病患者，因臨床數(shù)據(jù)有限，不建議使用SGLT2抑制劑治療。Kohan等[60]的研究顯示，在隨訪的104周內(nèi)，達(dá)格列凈治療患者的腎損傷或腎功能衰竭發(fā)生率較低，低血容量和低血壓的發(fā)生率也較低，但還是高于安慰劑治療患者。因此，在SGLT2抑制劑用于老年、收縮壓偏低或正在服用袢利尿劑的患者前，須先評估患者的血容量狀況。若患者血容量減少，應(yīng)糾正后再開始SGLT2抑制劑治療，且治療期間仍須監(jiān)測患者的相關(guān)癥狀和體征。

雖然SGLT2抑制劑治療2型糖尿病患者有諸多益處，但仍存在一些不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用中需予注意。

7.1 泌尿生殖道感染

由于SGLT2抑制劑能阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，故會導(dǎo)致泌尿生殖道中的葡萄糖水平過高，而葡萄糖是細(xì)菌的良好培養(yǎng)物，當(dāng)患者免疫能力下降時(shí)，就易引起泌尿生殖道感染。一項(xiàng)總計(jì)納入36 689例患者的薈萃分析[63]結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑治療的生殖道真菌感染風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑，其中卡格列凈治療的相對風(fēng)險(xiǎn)比為3.21，達(dá)格列凈治療的相對風(fēng)險(xiǎn)比為5.23，但大多數(shù)感染程度輕微，抗真菌藥物治療有效。至于尿路感染，SGLT2抑制劑中只有達(dá)格列凈治療與其風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，相對風(fēng)險(xiǎn)比為1.21，且大多數(shù)并不嚴(yán)重[64]。不過，一項(xiàng)對總計(jì)納入5萬多例患者的86項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)的薈萃分析[65]結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，SGLT2抑制劑治療的泌尿生殖道感染發(fā)生率沒有顯著增高。一項(xiàng)共納入235 730例患者的隊(duì)列研究[66]也顯示，與二肽基肽酶-4抑制劑或GLP-1受體激動劑治療相比，SGLT2抑制劑治療并未導(dǎo)致泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增高。一項(xiàng)共納入584例患者的研究還發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑治療患者的泌尿生殖道感染發(fā)生率低于臨床試驗(yàn)報(bào)告的發(fā)生率，eGFR較低和泌尿生殖道感染史是可確定的感染風(fēng)險(xiǎn)增高的預(yù)測因子[67]。因此，泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)影響SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用。盡管如此，建議SGLT2抑制劑治療患者注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量多飲水，保持小便通暢，以減少感染發(fā)生率；若在治療過程中發(fā)生了感染，則暫停用藥，并接受抗感染治療。

7.2 糖尿病酮癥酸中毒

臨床研究中見有與SGLT2抑制劑治療相關(guān)的糖尿病酮癥酸中毒及酮癥病例，但非常少見[68-69]，且大多數(shù)發(fā)生于胰島素缺乏的糖尿病患者中，涉及藥物多為卡格列凈，誘因主要是手術(shù)、運(yùn)動過度、心肌梗死、腦卒中、嚴(yán)重感染等所致應(yīng)激狀態(tài)，以及極低碳水化合物攝入、胰島素用藥劑量減量過快等[70]。SGLT2抑制劑治療患者出現(xiàn)酮癥時(shí)，血糖水平通常<13.9 mmol/L。為防止漏診糖尿病酮癥酸中毒，在該類患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等時(shí)，應(yīng)檢測其血酮體水平，同時(shí)暫停SGLT2抑制劑治療。不推薦SGLT2抑制劑用于外科手術(shù)患者或嚴(yán)重疾病患者。

7.3 骨折及下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比，卡格列凈100或300 mg/d治療會提高患者的骨轉(zhuǎn)換率，降低其全髖骨密度[71]。但在其他卡格列凈治療研究中，未發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療會致患者血清甲狀旁腺激素、維生素D和血清/尿鈣水平改變，也未發(fā)現(xiàn)患者骨密度或骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物水平改變，但有研究提示達(dá)格列凈治療可輕度提高中度腎功能不全患者的骨折發(fā)生率[41]。在恩格列凈治療研究中同樣未發(fā)現(xiàn)恩格列凈治療會提高患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。Arnott等[72]對4項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑治療并不會提高患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，但會提高患者的下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)，而此風(fēng)險(xiǎn)與SGLT2抑制劑的用藥劑量無相關(guān)性。不過，另一項(xiàng)總計(jì)納入51 713例患者的薈萃分析[73]結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑治療患者的截肢事件主要由嚴(yán)重肢體缺血和感染而非急性肢體缺血引起。因此，SGLT2抑制劑治療與截肢風(fēng)險(xiǎn)增高到底有無關(guān)聯(lián)仍待進(jìn)一步的研究?？偟膩碚f，SGLT2抑制劑應(yīng)慎用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。

7.4 膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)

高葡萄糖水平對尿路生理學(xué)和形態(tài)學(xué)的長期影響尚不明了。一項(xiàng)旨在評價(jià)SGLT2抑制劑治療與膀胱癌相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制劑較其他降血糖藥物更易導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生（比值比為3.97）[74]。此外，對21項(xiàng)達(dá)格列凈治療研究的薈萃分析[75]結(jié)果顯示，與各對照組相比，達(dá)格列凈治療患者的膀胱癌發(fā)生率呈增高趨勢。不過，達(dá)格列凈治療組中出現(xiàn)的9例膀胱癌病例中有8例在開始治療時(shí)或治療6個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)了鏡下血尿現(xiàn)象，故達(dá)格列凈治療與膀胱癌之間的關(guān)聯(lián)并不確定，需繼續(xù)觀察研究。

《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[76]既已明確肯定，SGLT2抑制劑治療不僅能降血糖、減輕體質(zhì)量和降低血壓，還具有心血管保護(hù)作用；2018年的中國心力衰竭診斷和治療指南也指出，SGLT2抑制劑治療可降低2型糖尿病患者因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)[77]；《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》[78]又推薦，對于使用二甲雙胍后血糖水平未達(dá)標(biāo)的糖尿病腎臟疾病患者，可以加用SGLT2抑制劑治療，但患者eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）時(shí)不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）時(shí)不推薦使用恩格列凈和卡恩列凈。改善全球腎臟病預(yù)后組織2020年發(fā)布的臨床實(shí)踐指南[79]則推薦，只要是有顯性蛋白尿且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，就應(yīng)給予一種SGLT2抑制劑治療，以延緩慢性腎臟病進(jìn)展、減少心血管事件，這賦予了SGLT2抑制劑更高的臨床地位，且放寬了腎功能對此類藥物的使用限制。隨著大量以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床研究的開展，SGLT2抑制劑的適用人群將得到更好的界定。

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