抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎的臨床特征

盧凱，朱遂強

自身免疫性腦炎(AE)是一類自身免疫機制介導的腦炎，主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、意識障礙、近事記憶力下降等[1-3]。2010年Lancaster等[4]首次報道了抗GABA B型受體(GABABR)腦炎，主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎(癲癇發(fā)作、認知功能障礙、精神行為改變)和其他不常見的臨床綜合征(如小腦性共濟失調(diào))，占AE的3.66%。自此之后，越來越多的抗GABABR腦炎病例被報道。本病急性期后是否需要繼續(xù)使用抗癲癇藥物仍存在爭議[5]。然而，目前描述抗GABABR腦炎的臨床特點、免疫治療及預后的研究較多，針對抗GABABR抗體以及癲癇的治療情況研究較少，因此本研究探討抗GABABR腦炎的臨床特征，血清和CSF抗體敏感度、滴度變化以及癲癇的治療及療效，為診斷和治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2015年1月至2020年5月我院確診的GABABR腦炎13例，均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[6]的抗GABABR腦炎診斷標準：(1)亞急性起病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癥狀(如記憶力障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作)；(2)CSF可見淋巴細胞輕度升高；(3)頭顱MRI顳葉異常信號或正常；(4)EEG異常；(5)血和/或CSF抗GABABR抗體陽性。男8例(61.5%)，女5例(38.5%)；中位年齡52歲(41～61歲)；從癥狀開始到確診的中位時間20 d(7～60 d)。

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1。10例(76.9%)首發(fā)癥狀為癲癇。所有患者均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，10例(76.9%)為全面強直-陣攣發(fā)作，3例(23.1%)為局灶性發(fā)作，3例(23.1%)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。10例(76.9%)出現(xiàn)記憶力下降，10例(76.9%)出現(xiàn)精神行為異常。

表1 抗GABABR腦炎患者的臨床資料序號年齡(歲)性別精神行為異常記憶力下降癲癇全面強制-陣攣發(fā)作局灶性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)143男+++--222女---+-352男+++-+461男+++--538男+++--657男-++-+746女+-+--865男++-+-946女+++--1065男+-+--1149女+++--1232男++-++1378女-++--序號CSF細胞數(shù)升高CSF總蛋白升高GABABR抗體滴度CSF血清頭顱MRI異常EEG檢查彌漫或散在分布的慢波癲癇樣放電1++-+-2---++-+3--NA++-+4+-NA-+-5--++-6--+-+7+-+++8--+--9---++10++----11-++++12--++-13+++--+序號腫瘤抗癲癇藥物 一線免疫治療免疫抑制劑隨訪(月)mRS評分(分)入院隨訪時復發(fā)1-VPA、OXC、LTGMpd、IVIg+6041-2-CBZ、LEVMpd、IVIg-5430+3-VPA、CBZDex-4650-4-VPA、OXCMpd-6241-5-VPA、LTGMpd-236-6+VPA、OXCDex-3331-7-VPA、LEVDex+3230-8+LEV、CBZMpd-636-9-VPA、LEVMpd、IVIg+2730-10+VPA、CBZMpd、IVIg-1036-11-VPA、OXCMpd、IVIg+2431-12-VPA、OXCMpd、IVIg+1240-13-VPA、LTGMpd-4230- 注:OXC:奧卡西平;CBZ:卡馬西平;LTG:拉莫三嗪;VPA:丙戊酸鈉;Mpd:甲基強的松龍;Dex:地塞米松;IVIg:丙種球蛋白;NA:缺如

1.3 實驗室檢查 見表1。所有患者均行腰穿CSF檢查，5例(38.5%)有核細胞數(shù)增高[(18～30)×106/L]，以淋巴細胞為主；4例(30.8%)蛋白輕度升高(524～821 g/L)。

11例患者同時行血和CSF抗GABABR抗體檢測，10例(90.9%)血清抗GABABR抗體陽性，10例(90.9%)CSF抗GABABR抗體陽性；1例患者CSF抗體陽性，血清未檢測；1例患者血清抗體陽性，CSF未檢測。1例患者合并抗Hu抗體陽性(合并肺癌)。經(jīng)免疫治療后，6例患者復查抗GABABR抗體，4例癥狀好轉(zhuǎn)后抗體滴度明顯下降，其中1例癥狀好轉(zhuǎn)后血和CSF抗體滴度由1∶100和1∶10降至1∶32和1∶1，痊愈1年后復查血清抗體滴度為1∶10；1例患者精神癥狀加重，CSF抗體滴度由1∶32升至1∶100；1例患者癲癇發(fā)作頻率增加，CSF抗體滴度由1∶32升至1∶100(表2)。

表2 抗GABABR腦炎患者GABAR抗體滴度與評分量表的變化病例 血清GABAR抗體滴度入院時復查 CSF GABAR抗體滴度入院時復查 mRS評分(分)入院時復查MMSE評分(分)入院時出院時例11∶1001∶321∶101∶142424例51∶101∶321∶321∶132426例91∶3201∶1001∶32NA32322例10陰性陰性1∶321∶100331226例111∶100NA1∶321∶100331824例121∶10001∶1001∶100NA42322 注:NA:缺如

1.4 影像學檢查 8例(61.5%)患者頭顱MRI異常，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉、海馬、島葉、杏仁核Flair高信號(圖1)。

圖1 頭顱MRI檢查 A：T2 Flair序列雙側(cè)海馬高信號；B：T2 Flair序列左側(cè)顳葉高信號

1.5 EEG檢查 見表1。13例患者均行視頻EEG檢查，11例(84.6%)異常。其中，7例(53.8%)出現(xiàn)局灶性或彌漫性慢波增多，7例(53.8%)出現(xiàn)癲癇放電波。

1.6 腫瘤篩查 見表1。所有患者均行腫瘤篩查，3例(23.1%)患者合并肺癌，其中1例經(jīng)病理活檢為非小細胞肺癌。

1.7 治療及預后 見表1。所有患者均給予一線免疫治療，4例使用甲潑尼龍沖擊治療，3例使用地塞米松治療，6例患者使用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療。5例患者使用免疫抑制劑(他克莫司)治療。3例肺癌患者中，1例接受化療。經(jīng)過治療，患者的認知功能較前有所改善(表2)。

所有患者均給予2～3種抗癲癇藥物聯(lián)合抗癲癇治療。6個月時，2例患者死亡，其余11例中8例(72.7%)癲癇無發(fā)作，其中4例仍在使用抗癲癇藥物；12個月時，1例患者死亡，其余10例患者中有9例(90.0%)癲癇無發(fā)作，其中2例仍在使用抗癲癇藥物；24個月時，10例(100%)患者癲癇無發(fā)作，其中1例仍在使用抗癲癇藥物。

電話隨訪6～62個月，中位隨訪時間33個月。采用mRS評估患者預后，末次隨訪時mRS≤2分為預后良好，mRS>2分為預后不良。3例(23.1%)患者死亡，2例死于肺癌(未接受化療和手術治療)，1例死于重癥感染。10例(76.9%)患者預后良好。1例(7.6%)患者3年后復發(fā)，表現(xiàn)為部分性癲癇發(fā)作，腰穿CSF檢查示抗GABABR抗體陽性，給予一線免疫治療和抗癲癇藥物，癲癇控制不佳，加用免疫抑制劑后逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討 論

抗GABABR腦炎是一種罕見的AE。本研究發(fā)現(xiàn)，抗GABABR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶力下降、精神行為異常等，多見于中老年男性，與既往研究[7-8]一致。約77%的患者以癲癇發(fā)作起病，病程中逐漸出現(xiàn)記憶下降、精神癥狀等邊緣性腦炎癥狀。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，抗GABABR腦炎可分為三個階段：(1)孤立性癲癇發(fā)作階段：3/4的患者起病時僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，處于孤立性癲癇發(fā)作階段；(2)腦炎期：起病1個月內(nèi)逐漸出現(xiàn)認知和行為障礙，病理活檢可見海馬區(qū)炎癥細胞浸潤、神經(jīng)元壞死和膠質(zhì)增生；(3)恢復和后遺癥期：在腦炎期后，所有存活的患者癥狀逐漸改善，少部分患者遺留輕度認知行為障礙。目前研究[1]表明，AE盡早開始免疫治療，這有助于改善預后。然而，在疾病早期，只有少數(shù)患者出現(xiàn)典型的邊緣性腦炎癥狀，大多數(shù)患者處于孤立性癲癇階段，在認知行為障礙發(fā)生前可長達1個月，容易延誤診斷。在此期間，神經(jīng)系統(tǒng)檢查和頭顱MRI大多數(shù)正常，而EEG僅為非特異性改變，腰穿CSF檢查大多可見炎性改變，血和/或CSF GABABR抗體陽性率接近100%[9]。因此，在抗GABABR腦炎早期，腰穿CSF檢查和抗體檢測最有助于診斷。

一半以上的抗GABABR腦炎患者合并腫瘤，小細胞肺癌最常見，也有其他類型腫瘤如乳腺癌、胸腺瘤、食管癌、多發(fā)性骨髓瘤等[10-13]。本研究僅3例(23%)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中1例為隨訪6個月后，合并腫瘤概率較低可能與樣本量小、腫瘤篩查不充分以及隨訪時間相對較短有關。有數(shù)據(jù)[7]顯示，67%的合并腫瘤患者死亡，遠高于未合并腫瘤患者(10%)。既往研究[14]表明，腫瘤是抗GABABR腦炎患者死亡的危險因素，未及時發(fā)現(xiàn)并治療腫瘤可能是患者死亡的重要原因。因此，抗GABABR腦炎患者需進行全面的腫瘤篩查，并鼓勵患者出院后定期篩查腫瘤。

研究[11-17]顯示，血清抗體敏感度為85.7%～100%，CSF抗體敏感度為90.9%～100%，且CSF抗體敏感度高于血清抗體。本研究發(fā)現(xiàn)，抗GABABR腦炎血清和CSF抗GABABR抗體敏感度均為90.9%。因此，為了提高抗GABABR腦炎診斷率，建議同時送檢血清和CSF。目前暫無學者研究抗GABABR抗體的滴度變化。本研究發(fā)現(xiàn)，血和CSF的抗體滴度隨著臨床癥狀的好轉(zhuǎn)而降低，隨著癥狀的加重而升高?？贵w滴度變化可能可以反映病情變化，這與其他類型的AE一致[18]。定期復查血和CSF抗體滴度有助于指導免疫治療。另外，一些AE的抗體研究[19]表明，大部分AE患者痊愈后血清和CSF中仍有抗體。本組1例患者痊愈后血清仍維持低滴度抗體，停用免疫治療后4年內(nèi)無復發(fā)。但是由于病例較少，臨床恢復后持續(xù)存在的抗體水平是否預示著復發(fā)以及是否需要慢性免疫治療，仍需進一步研究。

急性腦炎期后，是否繼續(xù)使用抗癲癇藥治療仍存在爭議。本研究顯示，經(jīng)過免疫療法和抗癲癇藥物治療半年后，3/4的患者無癲癇發(fā)作，2年后所有患者均無癲癇發(fā)作，且多數(shù)患者在腦炎痊愈后成功停用了抗癲癇藥物。de Bruijn等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，AE 6個月時，有79%的患者無癲癇發(fā)作，其中有52%的患者仍在使用抗癲癇藥物；2年后，98%的患者無癲癇發(fā)作，其中9%的患者仍在接受抗癲癇藥物治療。因此，大多數(shù)抗GABABR腦炎患者不需要長期使用抗癲癇藥物，僅少數(shù)患者需長期使用抗癲癇藥物治療。目前研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)抗GABABR腦炎患者痊愈后頭顱MRI顯示顳葉內(nèi)側(cè)或海馬硬化，這可能與部分AE進展為慢性癲癇有關[20-21]。

綜上所述，抗GABABR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶力下降、精神行為異常等，多見于中老年男性，常合并腫瘤，需定期篩查。為了提高抗GABABR腦炎的診斷率，建議同時送檢血清和CSF檢測抗體。大多數(shù)抗GABABR腦炎患者不需要長期使用抗癲癇藥物。本研究尚有一些局限性問題，包括隊列樣本量相對較少、選擇偏倚等，需要進一步加大樣本量，研究抗GABABR抗體滴度與病情的嚴重程度和預后的關系，觀察臨床恢復后持續(xù)存在的抗體水平是否預示著復發(fā)和需要慢性免疫治療。由于大多數(shù)抗GABABR腦炎患者不需要長期使用抗癲癇藥物，所以具體的用藥時間也值得進一步研究。