肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎臨床研究進(jìn)展*

沈一芃 綜述，祝峻峰 審校

肝硬化主要是由各類慢性肝病所引起的彌漫性肝纖維化、伴再生結(jié)節(jié)形成，是全球肝臟疾病相關(guān)死亡的主要原因。臨床上，肝纖維化與肝硬化基本上可因任何慢性肝臟疾病所導(dǎo)致，其中最常見的病因?yàn)槁砸倚筒《拘愿窝缀吐员筒《拘愿窝?、非酒精?代謝相關(guān)性)脂肪性肝病及酒精性肝病[1]。近幾年研究顯示，在我國(guó)的住院患者中，由病毒性肝炎所引起的肝硬化患者所占比例率逐漸降低，而酒精性肝硬化以及其他因素所引起的肝硬化患者所占比例逐漸上升[2,3]。

肝硬化疾病發(fā)展過程中，代償期常無明顯臨床癥狀，失代償期則以肝功能損傷和門靜脈高壓為特征，患者常因合并消化道出血、肝性腦病(hepatic encepalopathy，HE)、腹水、感染、肝腎綜合征和癌變等并發(fā)癥導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。其中，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)作為肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，是促使原有肝病惡化并導(dǎo)致終末期肝病患者死亡的重要原因之一。

SBP的概念在1964年由Harold Conn et al提出[4]，指無任何腹腔內(nèi)直接污染途徑、感染來源或腹腔內(nèi)臟器破壞的前提下，腸道菌群移位至腹腔所致的腹膜感染和炎癥[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中，因感染所致的死亡率可增加4倍，30%的患者在感染后1個(gè)月內(nèi)死亡，另有30%患者在感染后1年內(nèi)死亡[6]。本病預(yù)后較差，但因其是可治療的炎癥性疾病，故臨床早期的預(yù)防、評(píng)估和診斷，可降低患者發(fā)病率和死亡率及改善患者預(yù)后。

1 SBP的發(fā)病機(jī)制

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，SBP的發(fā)病機(jī)制是由腸道菌群易位、腸道菌群失衡、腸黏膜屏障功能障礙和免疫系統(tǒng)功能損害等組成，各因素相互影響，共同導(dǎo)致SBP的發(fā)生。

1.1 腸道菌群易位 腸道菌群易位是指具有繁殖活性的細(xì)菌或其代謝產(chǎn)物，由腸腔內(nèi)原居住地移至正常無菌的腸系膜淋巴結(jié)或其他腸道外組織和器官。正常的機(jī)體菌群平衡被打破，激發(fā)了自身保護(hù)性炎癥反應(yīng)，最終引起腹腔內(nèi)感染，被認(rèn)為是肝硬化感染產(chǎn)生的主要因素之一。

1.2 腸道菌群失衡 大部分患者因胃酸減少或缺乏、小腸排空減緩、結(jié)腸細(xì)菌逆行感染等原因引起小腸細(xì)菌過度繁殖，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。Alexopoulou A et al關(guān)于130例腹水和/或血液培養(yǎng)陽性的病例的一項(xiàng)回顧性研究表明：半數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)了革蘭氏陽性球菌，最常見的微生物依次為大腸埃希菌、腸球菌屬、鏈球菌屬、肺炎克雷伯菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、其他革蘭氏陰性菌和厭氧菌。其中，20.8%分離株具有多重耐藥性，10%具有廣泛耐藥性[7]。

1.3 腸黏膜屏障功能障礙 目前普遍認(rèn)為，機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障以及生物屏障四部分共同組成了人體內(nèi)腸道黏膜屏障，是機(jī)體對(duì)微生物的分泌與有毒物質(zhì)侵入的自然防御機(jī)制。而腸道屏障功能障礙的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)已明確的原因包括缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激、炎癥因子、腸上皮細(xì)胞自噬及遺傳因素等[8-12]。肝硬化患者腸黏膜氧化損傷、內(nèi)毒素血癥、以及促炎癥細(xì)胞因子和一氧化氮水平增高等因素使腸壁黏膜屏障受損、通透性增加，細(xì)菌通過破損或通透性增加的上皮層直接經(jīng)腸壁，或經(jīng)淋巴血液通路“易位”接種于腹水，從而造成腹腔感染。

1.4 免疫系統(tǒng)功能損害 免疫系統(tǒng)功能損害一般分為全身免疫損害和局部免疫功能損害。全身免疫系統(tǒng)損害主要包括：血清補(bǔ)體水平降低、單核細(xì)胞活性缺陷、調(diào)理素活性降低、嗜中性粒細(xì)胞吞噬殺菌能力減弱及趨化功能損害。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，免疫因子Th17/Treg失衡是可能導(dǎo)致肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生的主要機(jī)制之一[13]。局部免疫系統(tǒng)損害包括：腸道完整性受損、腸道防御能力下降等[14]。在腸道免疫系統(tǒng)正常時(shí)，轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)的細(xì)菌通常在引起全身免疫反應(yīng)之前便被腸免疫系統(tǒng)清除，而當(dāng)腸免疫系統(tǒng)功能下降時(shí)，此屏障功能障礙或全無，導(dǎo)致細(xì)菌入侵，從而進(jìn)一步引起全身免疫反應(yīng)。

2 SBP的診斷

SBP患者大部分起病較隱匿，臨床癥狀表現(xiàn)輕重不一、差異較大，典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、腹部壓痛及反跳痛，輕者可無明顯臨床癥狀，重者可出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)障礙等感染性休克表現(xiàn)。此外，一部分患者可出現(xiàn)腹水短期內(nèi)明顯增加、利尿劑治療無效、無明顯誘因的肝性腦病等特殊情況。臨床醫(yī)生診斷SBP也主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及體征，從而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

根據(jù)《2020年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)與英國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南: 肝硬化腹水管理》[15]，診斷SBP的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腹腔積液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250個(gè)/mm3，可通過顯微鏡下直接計(jì)數(shù)或使用流式細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞進(jìn)行自動(dòng)計(jì)數(shù)和分類來獲得其計(jì)數(shù)結(jié)果。而《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[16]也強(qiáng)調(diào)：腹腔積液細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類是腹腔積液檢測(cè)的首要指標(biāo)，無并發(fā)癥的肝硬化患者腹腔積液細(xì)胞總數(shù)<500×106/L。即使患者無任何癥狀，如腹腔積液的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250×106/L，亦宜考慮自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。此時(shí)，中性粒細(xì)胞比例高于腹腔積液白細(xì)胞總數(shù)50%，合并結(jié)核性腹膜炎或惡性腫瘤者，則以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高為主。

越來越多的研究人員嘗試從血漿或腹腔積液中尋找診斷腹腔感染更好的生物學(xué)標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化伴SBP患者的血清顆粒蛋白前體水平有所上升，提示顆粒蛋白前體水平在本病的診斷及預(yù)后評(píng)估中具有潛在價(jià)值[17]。而C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1)三者聯(lián)合檢測(cè)特異度高于CRP、PCT單獨(dú)檢測(cè)及CRP+PCT的聯(lián)合檢測(cè)，因此用于診斷肝硬化腹水非多形核細(xì)胞性自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(non-neutrocytic ascitic spontaneous bacterial peritonitis，NASBP)的敏感度最高，提示CRP、PCT、sTREM-1三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于NASBP患者的早期診斷具有重要臨床意義[18]。盡管此類研究趨于熱門，但這些新型診斷標(biāo)志物是否適用于臨床實(shí)踐，仍亟待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 SBP的治療

3.1 控制感染 合理的應(yīng)用抗生素是控制SBP感染及預(yù)防SBP發(fā)生的關(guān)鍵措施，且應(yīng)早期、足量應(yīng)用廣譜抗生素，必要時(shí)聯(lián)合使用。目前第三代頭孢菌素仍為首選抗生素，抗生素治療SBP的有效性應(yīng)在治療48小時(shí)后通過分析腹水常規(guī)及生化來評(píng)估。相關(guān)研究顯示，近幾年來，由于第三代頭孢菌素的廣泛運(yùn)用，面臨著抗生素的選擇壓力，革蘭氏陽性菌尤其腸球菌屬正逐年增加，碳青霉烯類和糖肽類可以作為醫(yī)院內(nèi)感染的主流選擇。哌拉西林-他唑巴坦鈉可考慮在與多耐藥菌相關(guān)的感染中使用[19，20]。

3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 有研究者將肝硬化患者與健康對(duì)照組的糞便樣本進(jìn)行了微生物菌群關(guān)聯(lián)研究，以腸道微生物組織代謝改變作為研究背景，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效干預(yù)失衡的腸道菌群有利于延緩甚至阻止肝病的發(fā)生及發(fā)展，因此，在必要的抗菌治療之上，應(yīng)積極補(bǔ)充口服腸道微生態(tài)制劑[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑治療SBP的效果與抗生素相當(dāng)，且其相關(guān)不良反應(yīng)和后期的并發(fā)癥則相對(duì)較少[22]。研究證實(shí)，金雙歧可在促進(jìn)益生菌大量增殖的同時(shí)，還可增加腸道B族維生素的生成，因此有利于受損腸黏膜修復(fù)[23]。

3.3 腹腔穿刺引流 大量研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生都以腹水為基礎(chǔ)，而肝硬化失代償患者腹腔積液中的纖維連接蛋白、清蛋白、免疫球蛋白和補(bǔ)體等物質(zhì)的表達(dá)水平顯著下降，此時(shí)，患者腹水中的抗菌生物活性明顯減弱，因此為細(xì)菌的繁殖提供了良好環(huán)境，從而成為了理想的細(xì)菌培養(yǎng)基。梁棟[24]研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈滴注抗生素的基礎(chǔ)上，同時(shí)給予腹腔置管灌洗聯(lián)合腹腔注射抗生素可顯著減輕肝硬化并發(fā)SBP患者臨床癥狀并緩解患者體征，改善肝功能及炎癥指標(biāo)，從而提高療效。

3.4 白蛋白支持 人體中白蛋白合成的主要場(chǎng)所在肝臟，而白蛋白可以清除自由基，調(diào)節(jié)血漿滲透壓、轉(zhuǎn)運(yùn)離子、藥物、激素、脂肪酸及未結(jié)合的膽紅素等。人血白蛋白可以通過糾正患者低蛋白血癥來間接提高血漿膠體滲透壓，促進(jìn)腎血循環(huán)來增加尿量，進(jìn)而達(dá)到減少腹水的目的。一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論，輸注白蛋白可以預(yù)防肝硬化腹水患者腎功能損害并有效降低死亡率，且與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[25]。

3.5 肝移植 對(duì)于Child C級(jí)肝硬化合并頑固型腹水的患者，肝移植應(yīng)作為優(yōu)先考慮的治療方案[16]。肝硬化合并SBP的患者進(jìn)行肝移植治療可顯著提高患者的生存率，因此，在控制好急慢性腎損傷及感染的前提下，肝硬化并發(fā)SBP患者仍需積極考慮肝移植。但由于受到肝源短缺、費(fèi)用昂貴、術(shù)后并發(fā)癥以及長(zhǎng)期使用免疫抑制劑可能導(dǎo)致不良反應(yīng)等因素的掣肘，目前對(duì)于國(guó)內(nèi)大部分患者來說，肝移植的廣泛開展仍較為困難。

3.6 中醫(yī)中藥 肝硬化失代償期出現(xiàn)的腹水歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)臌脹病的范疇，本病病因復(fù)雜糾纏，病機(jī)變化多端，但隨著研究地不斷深入，對(duì)其理解也在不斷變化，病位認(rèn)識(shí)已由經(jīng)典中早期的肝、脾、腎拓展至肺和三焦，而病理因素也從氣血水延伸至濕熱毒邪，本病以辨證分型為綱，證隨法出，法隨證立，針對(duì)病機(jī)，從而體現(xiàn)治法。有研究人員針對(duì)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎脾虛濕困證，在抗炎、保肝、利尿的基礎(chǔ)上加用有健脾滲濕之功效的參苓白術(shù)顆粒，其結(jié)果表明參苓白術(shù)組較對(duì)照組可有效緩解肝硬化并發(fā)SBP患者腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀，有效減少腹水量，并能降低CRP數(shù)值，提示參苓白術(shù)顆粒是肝硬化伴SBP有效的輔助治療手段[26]。盡管史籍中對(duì)臌脹病的記載由來已久，但現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)SBP的臨床療效仍未有統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)技術(shù)和科學(xué)方法的結(jié)合不夠密切，同時(shí)對(duì)中藥藥理學(xué)的研究也不夠深入。

4 SBP的預(yù)后及預(yù)防

肝硬化患者SBP復(fù)發(fā)率高，既往發(fā)生過SBP的患者和并發(fā)急性消化道出血、腹水中總蛋白濃度較低的患者均為發(fā)生SBP的高危人群[27]。目前，SBP的一般預(yù)防措施包括去除肝硬化病因、提高機(jī)體免疫，維持腸道菌群平衡狀態(tài)等。國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床實(shí)踐中，對(duì)SBP高危人群是否預(yù)防性使用抗菌藥物尚未達(dá)成相關(guān)共識(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，相比較口服諾氟沙星(400mg每日一次)，口服利福昔明(400mg每日三次)顯示出其對(duì)預(yù)防SBP有效性高及安全性好的特點(diǎn)，因此可以成為SBP二級(jí)預(yù)防更好的選擇，但此結(jié)論仍需通過大樣本、多中心、高質(zhì)量研究對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證[28]。也有研究顯示，谷氨酰胺聯(lián)合益生菌可以顯著抑制腸道炎癥和氧化應(yīng)激[29]。另外，適量補(bǔ)充維生素D也對(duì)預(yù)防肝硬化患者SBP的發(fā)生效果較好，并可改善患者肝功能和調(diào)節(jié)免疫功能，從而減少發(fā)病及縮短病程。但是目前就SBP的預(yù)防性治療尚無確切的方法。

5 小結(jié)與展望

肝硬化腹腔感染為肝硬化失代償期所面臨的重要臨床挑戰(zhàn)，仍存在許多臨床問題亟待解決。SBP的診斷上，目前仍沿用基于腹水中白細(xì)胞計(jì)數(shù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而該診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于現(xiàn)階段臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義較為有限，且尚無可轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實(shí)踐的替代診斷標(biāo)志物。根據(jù)中國(guó)肝硬化腹水管理指南，目前SBP的治療仍以抗生素治療為主，而腹水培養(yǎng)陽性率低，則導(dǎo)致了抗生素治療方案停步于以經(jīng)驗(yàn)治療為主的階段，腸道微生態(tài)制劑的使用也仍待進(jìn)一步研究。中醫(yī)認(rèn)為，SBP的病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，其病理變化總屬肝、脾、腎功能受損，三焦運(yùn)化不利，肺通調(diào)水道失司，導(dǎo)致氣滯、血瘀、水停于腹中，相應(yīng)治法無外乎實(shí)者酌情予行氣、活血、利水；虛者則多予溫補(bǔ)脾腎或滋養(yǎng)肝腎，佐以行氣、活血、利水不忘瀉實(shí)，但傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)技術(shù)和科學(xué)方法難以緊密結(jié)合的問題仍不容忽視。因此，SBP不僅在西醫(yī)診斷、治療和預(yù)防上仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，相關(guān)問題的研究仍存在大量空白，需要深入研究來進(jìn)一步解決，更應(yīng)該在保持中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，用科學(xué)客觀的研究方法使其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，從而更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐，發(fā)揮中醫(yī)在SBP治療方面的最大優(yōu)勢(shì)，以減輕患者痛苦及改善患者預(yù)后。