慢性基礎(chǔ)肝病對新型冠狀病毒肺炎患者結(jié)局的影響*

崔 坡，董士銘 綜述， 南月敏 審校

以嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在全球肆虐。據(jù)WHO統(tǒng)計，截至2021年5月累及感染人口達(dá)1.6億。在COVID-19大流行期間，慢性肝炎和肝硬化患者定期醫(yī)院就診，較普通人群暴露于SARS-CoV-2的機(jī)會增加，報道顯示2%-11%的SARS-CoV-2感染患者存在慢性肝病病史[1]。COVID-19患者可出現(xiàn)不同程度的肝臟生化學(xué)異常，在中國1099例COVID-19患者中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)> 40 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)> 40 U/L、總膽紅素升高發(fā)生率分別為22.2%、21.3%和10.5%[2]。肝損傷主要與免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、缺血缺氧再灌注、免疫調(diào)節(jié)障礙以及病毒的直接感染等多種因素有關(guān)[3]。研究報道，COVID-19患者肝臟可出現(xiàn)脂肪變性、輕度小葉和/或匯管區(qū)炎癥、肝血竇充血及微血栓形成等病理改變[4,5]。不同肝病人群對SARS-CoV-2的易感性，感染后疾病嚴(yán)重程度及SARS-CoV-2感染是否會加重慢性肝病，進(jìn)展為慢加急性肝衰竭、出現(xiàn)急性肝功能失代償?shù)?，都有待于進(jìn)一步深入研究。本文主要闡述不同慢性肝病人群合并COVID-19的臨床病程和預(yù)后情況，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 COVID-19與肝硬化

肝硬化患者感染SARS-CoV-2時呼吸道癥狀不明顯，而以肝臟功能受損表現(xiàn)更顯著，因此肝硬化患者出現(xiàn)呼吸道癥狀、原有肝病病情惡化及新發(fā)或再發(fā)肝功能失代償應(yīng)積極評估是否存在SARS-CoV-2感染。與慢性肝炎相比，COVID-19合并肝硬化患者呼吸道癥狀無明顯加重，但易出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝損傷、更多的并發(fā)癥和更高的病死率。

COVID-19合并肝硬化患者肝損傷發(fā)生率高且出現(xiàn)時間早，多見于第一周內(nèi)，而慢性肝炎患者肝損傷大部分發(fā)生在第三周，甚至出現(xiàn)更晚[6]。肝硬化患者的肝損傷主要與藥物或缺氧有關(guān)，肝臟生化學(xué)主要表現(xiàn)為AST顯著高于ALT水平、ALT/堿性磷酸酶較低、膽紅素迅速升高，死亡患者的上述生化學(xué)特征更為明顯[7]。另外有報道稱COVID-19合并肝硬化患者肝損傷可能與COVID-19相關(guān)的線粒體功能障礙、微血栓繼發(fā)的肝臟灌注改變及肝細(xì)胞脂肪變性等多種因素有關(guān)[8]。急性肝損傷在失代償期肝硬化患者中更嚴(yán)重，且與高病死率相關(guān)。因此，COVID-19合并肝硬化患者應(yīng)在治療中給予優(yōu)先考慮，避免使用肝毒性藥物，動態(tài)監(jiān)測肝功能，及早發(fā)現(xiàn)肝損傷，加強(qiáng)保肝治療及呼吸、循環(huán)支持。

肝臟相關(guān)并發(fā)癥主要指急性肝功能失代償和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)。肝功能失代償事件包括腹水出現(xiàn)或加重、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及食管胃底靜脈曲張出血等。肝硬化患者存在內(nèi)毒素血癥、高水平炎癥因子以及肝硬化相關(guān)免疫功能障礙綜合征，感染SARS-CoV-2時可產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ACLF的發(fā)生[8,9]。一項29個國家130個地區(qū)的回顧性研究顯示，386例COVID-19合并肝硬化患者中，179(46%)例發(fā)生急性肝功能失代償事件，89(23%)例出現(xiàn)ACLF。COVID-19合并肝硬化患者肝臟合成功能及肝功能儲備越差，肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率越高。不同肝功能等級患者之間失代償事件發(fā)生率存在顯著差異， Child-Pugh A、B和C級肝硬化患者分別為30%、56%和64%[10]。多項研究顯示，COVID-19合并肝硬化患者ACLF發(fā)生率約10-40%，慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評分(chronic liver failure sequential organ failure assessment score，CLIF-C)評分越高，預(yù)后越差，病死率越高[7,10,11]。

COVID-19合并肝硬化患者病死率顯著升高，約為30%[7,10,12,13]，病死率在各年齡段相同，基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度是決定預(yù)后的主要因素。慢性肝炎進(jìn)展到Child-Pugh A、B、C級肝硬化，病死率遞增，分別為8%、19%、35%及51%，其中Child-Pugh C級ICU病區(qū)患者病死率為79%，需有創(chuàng)通氣治療的患者病死率高達(dá)90%。與無肝硬化的慢性肝病人群相比，Child-Pugh A、B、C級肝硬化人群死亡風(fēng)險分別增加1.90、4.14和9.32倍[10]。來自13個亞洲國家的回顧性研究同樣證實了肝病嚴(yán)重程度與病死率的密切相關(guān)性。COVID-19合并失代償期肝硬化的病死率約為代償期肝硬化的兩倍(33.3%對16.3%)，經(jīng)肝移植改善肝功能后可使死亡風(fēng)險恢復(fù)到普通人群水平[7]患者感染SARS-CoV2時的Child-Pugh評分、終末期肝病模型評分、CLIF-C評分對肝硬化患者的生存均具有一定的預(yù)測價值。上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了肝臟功能儲備的重要性以及肝硬化患者住院期間仔細(xì)監(jiān)測的必要性。

另外，由于肝硬化患者肝臟解毒、代謝功能受損較重，COVID-19合并肝硬化患者接受洛匹那韋/利托那韋等抗SARS-CoV2治療的比例顯著降低于慢性肝炎患者。對于COVID-19合并肝硬化患者，醫(yī)生需要綜合評估患者病情，選擇可及、可用、有效的藥物的同時，需考慮藥物的耐受性和安全性。

2 COVID-19與慢性乙型肝炎

新型冠狀病毒和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)共感染者臨床表現(xiàn)為更顯著的單核細(xì)胞增多、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、前白蛋白降低及脂質(zhì)代謝紊亂[14]。研究報道慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者感染SARS-CoV-2時病毒清除時間延長[15]，且更易發(fā)生肝損傷，然而西班牙的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，使用替諾福韋作為抗HBV治療的CHB患者SARS-CoV-2感染發(fā)生率較低，僅0.4%[16]。抗HBV核苷類似物可能在一定程度上對SARS-CoV-2發(fā)揮作用，研究顯示替諾福韋能與SARS-CoV-2 RNA依賴的RNA聚合酶緊密結(jié)合，阻斷SARS-CoV-2 RNA的合成[17]。大多回顧性研究顯示慢性HBV感染不4影響疾病嚴(yán)重程度、住院時間和病死率[13,18,19]。可能與慢性HBV感染引起的免疫功能障礙有關(guān)。慢性HBV感染后持續(xù)存在的病毒抗原導(dǎo)致特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞耗竭，炎性細(xì)胞因子分泌受損，抗病毒功能降低，避免了機(jī)體感染SARS-CoV-2時產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，細(xì)胞因子風(fēng)暴減少，發(fā)生重型肺炎的可能性降低[20]。COVID-19合并CHB患者肝臟合成凝血因子能力及代償功能相對薄弱，此類患者出現(xiàn)凝血功能障礙時，病程更嚴(yán)重，病死率更高(28.6% vs 3.3%)[21]。因此，對于COVID合并CHB患者應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測，預(yù)防并盡早治療肝損傷、凝血功能障礙，避免發(fā)生多臟器衰竭等嚴(yán)重事件，改善預(yù)后。

在使用免疫抑制劑治療COVID-19時，活動性或既往感染HBV患者發(fā)生病毒重新激活問題需要引起重視。COVID-19患者過度的免疫反應(yīng)可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多臟器炎性損傷，因此免疫抑制劑應(yīng)用是治療COVID-19的一項重要措施，主要包括皮質(zhì)類固醇、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑以及JAK抑制劑等。研究顯示，乙型肝炎病毒核心抗體陽性的人群接受大劑量糖皮質(zhì)激素時，出現(xiàn)HBV病毒復(fù)制。一周內(nèi)接受20-40mg或>40mg/d潑尼松或其它等量激素時肝炎爆發(fā)的風(fēng)險顯著增加2.19和2.11倍[22]。Liu報道了6例HBeAg陰性、未行抗HBV治療的共感染者，2例接受糖皮質(zhì)激素治療COVID-19時出現(xiàn)HBV重新激活[23]。HBV重新激活風(fēng)險較低，但仍建議加強(qiáng)HBV-DNA的監(jiān)測及抗HBV藥物的預(yù)防性應(yīng)用[24]。亞太肝病學(xué)會(APASL)、美國肝病學(xué)會(AASLD)及歐洲肝病學(xué)會(EASL)建議已接受抗HBV治療者繼續(xù)治療，未抗HBV治療者推遲開始治療時間至COVID-19治愈，臨床懷疑有活動性肝炎發(fā)作或接受免疫抑制治療的患者接受抗HBV治療[25-27]。

3 COVID-19與非酒精性脂肪性肝病

COVID-19患者中非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的比例目前尚不明確，這可能與NAFLD易合并其他代謝共病，SARS-CoV-2病毒可誘導(dǎo)肝臟脂肪變性引起混雜效應(yīng)以及NAFLD的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

一項最新的Meta分析顯示NAFLD合并SARS-CoV-2感染患者住院期間肝功能異常率增高，病毒清除時間延長[28]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV-2的功能性受體，侵襲細(xì)胞時病毒尖峰首先作用于ACE2，前蛋白轉(zhuǎn)化酶FURIN切割多元酸S1/S2位點預(yù)激活病毒尖峰，并促進(jìn)跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembrane serine protease，TMPRSS2)裂解尖峰蛋白，病毒和細(xì)胞膜融合進(jìn)入細(xì)胞[29]。NAFLD患者ACE2和FURIN基礎(chǔ)表達(dá)水平較高[30]，TMPRSS2在肥胖的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者中表達(dá)顯著上調(diào)[31]， NAFLD患者對SARS-CoV-2的易感性，和更長的病毒清除時間可能與此有關(guān)。

NAFLD患者常合并肥胖、2型糖尿病及高血壓等，研究顯示體質(zhì)量指數(shù)較高的NAFLD患者肝損傷更嚴(yán)重[28]，COVID-19合并肥胖及NAFLD的患者發(fā)生重型肺炎的風(fēng)險是非NAFLD患者的6倍[32]。NAFLD患者體內(nèi)代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)，感染SARS-CoV2時炎癥通路急性激活與慢性炎癥相互影響，短期可加重肝臟損傷。慢性炎癥導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮功能障礙，也是加重新冠肺炎的原因[33,34]。NAFLD合并肝纖維化時肝臟功能儲備降低，代償功能有限，重癥肺炎率、病死率上升，預(yù)后較差，肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis 4 index，F(xiàn)IB-4)≥2.67是ICU住院、機(jī)械通氣的獨立危險因素[35,36]。

脂肪變性是NAFLD的基本病理特征，肝臟脂肪含量對新冠肺炎的影響目前尚不明確。有報告稱肝臟脂肪含量增加時更易于發(fā)生癥狀性肺炎，脂肪含量>10%可增加重型COVID-19的風(fēng)險[37]。然而，研究顯示經(jīng)CT評估的肝臟脂肪變性與COVID-19的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[38]，目前回顧性研究較少且缺乏病理學(xué)證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究。

總體而言，NAFLD加重COVID-19疾病嚴(yán)重程度和相關(guān)肝臟損傷，但與ICU住院率和病死率無顯著相關(guān)性，患者整體死亡風(fēng)險不受影響。值得注意的是，感染SARS-CoV-2后NAFLD患者有可能存在持續(xù)高水平的轉(zhuǎn)氨酶，遠(yuǎn)期進(jìn)展為NASH的風(fēng)險增加[39]，因此有必要長期隨訪。

4 COVID-19與自身免疫性肝病

長期免疫抑制狀態(tài)可能增加細(xì)菌和病毒感染機(jī)會，然而目前研究顯示接受免疫抑制治療的自身免疫性肝病(autoimmune hepatitis，AIH)患者對新冠病毒的易感性與普通人群相似[40,41]。大型回顧性研究顯示雖然AIH患者住院率較無肝病基礎(chǔ)人群升高，但總體病程一致[42]。另有研究報道，AIH的重型新冠肺炎率、ICU住院率、全因病死率與其他類型慢性肝病無統(tǒng)計學(xué)差異[43]。對于AIH合并新冠肺炎患者，是否維持免疫抑制治療、維持治療潑尼松劑量對COVID-19嚴(yán)重程度無顯著影響。維持免疫抑制治療可此類人群新發(fā)肝損傷的風(fēng)險顯著降低，可能與該人群肝損傷發(fā)生機(jī)制有關(guān)，免疫抑制劑應(yīng)用減少了藥物性肝損傷或AIH復(fù)發(fā)的機(jī)會。與其他慢性肝病一致，AIH進(jìn)展至肝硬化增加新冠肺炎患者不良結(jié)局的風(fēng)險[42]。

目前，AASLD、EASL和APASL建議合并COVID-19的AIH患者，繼續(xù)維持足量的免疫抑制劑，重型和危重型或伴淋巴細(xì)胞減少、細(xì)菌感染的COVID-19患者可依病情下調(diào)免疫抑制劑劑量，但需警惕AIH肝炎的復(fù)發(fā)[25-27]。

5 COVID-19與肝細(xì)胞癌〗

原發(fā)性肝癌是世界第6大常見癌癥，位于我國常見惡性腫瘤第4位，腫瘤致死病因第2位，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的75%～85%[44]。中國1590例COVID-19患者的回顧性分析顯示，癌癥患者感染SARS-CoV-2后需要有創(chuàng)通氣治療的比例或病死率顯著高于非癌癥人群(39%對8%)[45]。與其他癌癥相比，HCC患者更容易受到COVID-19大流行的影響，因為在大多數(shù)HCC患者中，SARS-CoV-2引起的肝損傷可能使現(xiàn)有的肝炎病毒感染和肝硬化復(fù)雜化。依據(jù)腫瘤倍增時間，目前大多學(xué)者認(rèn)可早期肝癌可推遲手術(shù)或射頻消融等治療2～4周，TACE治療后病情穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢的肝癌可推遲預(yù)定TACE治療時間2～4周，中晚期肝癌可采取口服藥物為主的綜合治療策略。擇期手術(shù)或肝癌破裂出血等情況下緊急手術(shù)采取嚴(yán)格防控措施[46]。此外，臨床可充分利用可靠的HCC風(fēng)險分層模型，篩選出HCC高危人群及治療后高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，制定合理的監(jiān)測方案，若醫(yī)療資源和設(shè)備緊缺，AASLD和EASL建議監(jiān)測時間可延長2-3個月[25-27]。

6 總結(jié)

存在慢性肝病基礎(chǔ)的COVID-19患者面臨更高的肝損傷發(fā)生率。不同類型的肝病合并COVID-19患者的病情嚴(yán)重程度、死亡風(fēng)險不同，其中合并肝硬化患者重型肺炎、肝功能失代償和死亡事件發(fā)生率最高。對于此類患者，需在積極治療COVID-19的基礎(chǔ)上，注意原發(fā)肝病的變化，加強(qiáng)對重癥患者肝功能的監(jiān)測和改善。