肝病合并腎損傷臨床診治新進展

韓 濤，劉艷迪，胡家軒

肝臟疾病往往會累及全身多個臟器，腎臟受累是其中的主要病變之一。肝臟疾病合并腎臟損害問題在臨床上非常常見，也是影響肝病患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素，終末期肝病評分模型(model for end-stage liver disease，MELD)也包括血清肌酐水平并占有較大的權(quán)重，表明腎臟功能嚴重影響肝臟疾病患者的預(yù)后[1]。近年來，針對肝病，尤其是肝硬化并發(fā)腎損傷的診治有不少新的觀點，臨床上需要及早識別和區(qū)分不同損傷類型，早期干預(yù)，加強全程管理，從而改善患者的預(yù)后。

1 肝病患者腎臟損傷的新分類

通常，腎損傷包括急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)。近年來，有關(guān)肝硬化并發(fā)急性腎損傷的分類、基本概念和診斷標準有了新的變化。肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS) 是肝硬化患者的一種特殊類型的腎功能不全，也可發(fā)生在急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭，傳統(tǒng)觀點將 HRS 分為 1 型和 2 型。2015年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites，ICA)制定的肝硬化并發(fā)AKI的診斷標準，考慮到肝硬化腹水患者的尿量受多種因素的影響，未納入尿量相關(guān)的標準[2]，其他與2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的診斷標準相同[3]，并建議對1 型 HRS 按照 AKI 的診斷標準進行診斷，且命名為 HRS-AKI。2019 年，將 KDIGO 關(guān)于 AKD 和 CKD的定義與肝腎綜合征-非急性腎損傷(hepatorenal syndrome-nonacute kidney disease，HRS-NAKI)的觀點相統(tǒng)一，將 2 型 HRS 重新命名為 HRS-NAKI。將HRS-NAKI 再分為肝腎綜合征-急性腎臟病(hepatorenal syndrome- acute kidney disease，HRS-AKD)和肝腎綜合征-慢性腎臟病(hepatorenal syndrome-chronic kidney disease， HRS-CKD)2 個亞型。 AKD 是指在發(fā)生或不發(fā)生AKI的情況下，持續(xù)時間>7d，但<90 d的腎臟結(jié)構(gòu)損傷或腎功能異常[GFR < 60ml/(min·1.73m2)或血肌酐>50%][4]。腎臟損傷或腎功能異常[GFR < 60ml/(min·1.73m2)]持續(xù)存在超過 90 d 被稱為CKD。

2 肝病患者合并慢性腎臟疾病的問題

肝病患者合并慢性腎臟疾病的問題需要引起重視。譬如，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)發(fā)病率逐年升高，其作為一種代謝相關(guān)疾病對多臟器產(chǎn)生影響。NAFLD與CKD存在共同的危險因素。有研究表明，NAFLD可以增加CKD分期≥3期的發(fā)病風險1.45倍，提示在這一人群中需要進行腎功能篩查和定期監(jiān)測[5]。一項針對NAFLD患者的前瞻性研究，在分析非肝病新發(fā)事件與全因死亡率之間關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)估算的腎小球濾過率(eGFR)下降超過40%的風險比為1.9 (95% CI：0.7～5.2)[6]。由于存在共同的代謝危險因素，NAFLD合并CKD并不少見。既往研究顯示NAFLD患者CKD患病率約為20%～55%，而非NAFLD患者CKD患病率為5%～30%[7]。近年來，有國際共識小組呼吁將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)[8]，NAFLD與CKD的風險增加相關(guān)，而CKD也可能由代謝功能障礙引起。因此，與NAFLD的定義相比，新提出的MAFLD定義更有助于識別脂肪肝和代謝性疾病患者，這些人群患CKD的風險更高。有研究發(fā)現(xiàn)兒童NAFLD患者存在與CKD關(guān)聯(lián)的表現(xiàn)，心血管和代謝性疾病的風險增加[9]。有研究致力于發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測NAFLD合并CKD的靈敏臨床指標，如應(yīng)用BMI、腎功能、甘油三酯-葡萄糖指數(shù)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血紅蛋白可預(yù)測此類患者合并CKD[10]。

3 肝病患者合并腎損傷的可能機制

肝病患者合并腎臟損傷的原因多種多樣，不同肝臟疾病的腎臟損傷類型不同，其發(fā)病機制也存在很大的差異。以HRS為例，其發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。傳統(tǒng)觀點認為肝硬化患者內(nèi)臟血管擴張導(dǎo)致有效動脈血容量減少，腎臟血流灌注不足，引起腎功能不全，HRS 屬于功能性腎損傷。2019 年，ICA 共識意見提出 HRS 可以疊加在結(jié)構(gòu)性腎損傷基礎(chǔ)上[4]。AKI不僅可以發(fā)生在無腎損傷的人群，亦可以發(fā)生在CKD患者。隨著NAFLD、糖尿病腎病、高血壓腎病、藥物性腎損傷等人群的不斷增加，基礎(chǔ)存在腎損傷的肝病患者也不斷增加。因此，該概念的更新對于臨床具有十分重要的現(xiàn)實意義。當然，該觀點仍具有一定的挑戰(zhàn)性，其臨床應(yīng)用價值尚需進一步驗證。

NAFLD合并慢性腎臟病的機制可能與宿主基因、脂質(zhì)異常積聚、線粒體功能障礙、代謝功能紊亂、腸道微生態(tài)失衡、腸道屏障障礙等多種因素相關(guān)[11]。乙型肝炎常引起HBV相關(guān)性腎臟疾病、某些核苷酸類抗病毒藥物，如阿德福韋酯，可引起藥物相關(guān)的腎臟問題[12]；丙型肝炎可合并冷球蛋白血癥，導(dǎo)致腎臟損害[13]；血管炎等全身性疾病可同時累及肝和腎。

在肝臟疾病合并腎損傷患者，膽汁性腎病(cholemic nephropathy，CN)是一種被嚴重低估的膽汁淤積癥或晚期肝病合并黃疸的腎功能障礙的原因。其發(fā)病機制尚不完全清楚。既往研究提示某些藥物和毒物，如類固醇激素[14]、百草枯和黃磷[15]可能會導(dǎo)致膽汁性腎病。CN還可能與線粒體功能障礙和能量代謝紊亂相關(guān)[16]。CN是否由膽紅素升高直接導(dǎo)致的，目前尚無定論。在膽管結(jié)扎大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)在3～4 d后血漿總膽汁酸和尿膽汁酸高峰時近曲小管出現(xiàn)一過性腎陽離子和水轉(zhuǎn)運功能損害以及非特異性形態(tài)學(xué)改變，有可能是因為膽汁酸的排泄超過了腎臟代謝的水平，從而導(dǎo)致了CN。CN的發(fā)病可能是多因素作用的結(jié)果，血漿膽汁酸水平升高與其他因素共同作用導(dǎo)致腎功能障礙[17]。

4 肝病患者腎損傷類型的鑒別

肝病患者引起腎損傷的原因有多種，腎臟損傷也有多種類型，臨床上需要仔細進行甄別。肝硬化患者腎損傷的鑒別，通常需要考慮HRS、腎前性氮質(zhì)血癥(pre-renal azotemia，PRA)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)以及其他原因引起的AKI等可能性。需要結(jié)合病史、體格檢查、生化、尿液檢查(尿沉渣、鈉或尿素的排泄指數(shù))、影像學(xué)資料進行綜合分析。近年來，一些尿液腎損傷新型生物標志物在肝硬化患者AKI的鑒別診斷方面具有一定的臨床應(yīng)用前景，但仍需進一步臨床驗證，如中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)[18]、白細胞介素 -18(interleukin-18，IL-18)[19]、腎損傷分子 -1(kidney injury molecule-1，KIM-1)[20]、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)[21]等。其中，針對NGAL 和 IL-18 的研究較多，發(fā)現(xiàn) NGAL 有助于區(qū)分 PRA 與 HRS 和 ATN[22]。

5 肝病患者合并腎損傷的管理

鑒于腎損傷或腎功能不全是肝病患者預(yù)后不良的重要因素，因此臨床上要重視其預(yù)防、早診早治，及時評估，避免病情進展，做好全程管理。預(yù)防 AKI 的首要原則是預(yù)防或治療可能的誘發(fā)因素，尤其是消化道出血和細菌感染，避免使用潛在的腎毒性藥物。大量放腹水時需要注意補充白蛋白，白蛋白聯(lián)合抗生素治療自發(fā)性細菌性腹膜炎可降低 HRS-AKI 發(fā)生率。一旦診斷AKI，應(yīng)積極發(fā)現(xiàn)和治療誘發(fā)因素。低血容量引起的急性腎損傷應(yīng)給予補液、糾正導(dǎo)致容量不足的原因和停用利尿劑。一旦有感染，應(yīng)及時啟動有效的抗感染治療。針對腎后性AKI，應(yīng)注意及時解除尿路梗阻。目前，推薦血管收縮藥物，如特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRS-AKI。如肝腎功能惡化、水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)科治療不應(yīng)答的患者可及時啟動腎臟替代或人工肝治療。肝移植是恢復(fù)肝臟功能、 治療HRS-AKI的最有效手段，但之前如存在嚴重的基礎(chǔ)腎臟疾病、肝移植后腎功能無法恢復(fù)的患者，可能需要考慮同時進行肝腎聯(lián)合移植[23]。

目前，對于NAFLD合并CKD的治療尚無統(tǒng)一的共識，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制劑作為新型降糖藥物，可以減少近曲小管葡萄糖的再吸收以降低血糖，還可以改善NAFLD、心血管疾病和腎臟疾病，是潛在的治療藥物[24]。對于CN，主要是針對導(dǎo)致原發(fā)疾病和腎功能不全時的支持治療[25]。研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸能改善膽管結(jié)扎小鼠的膽汁性腎病，其有可能成為治療CN的一種潛在藥物[26]，值得進一步研究。

綜上所述，肝臟疾病患者合并腎損傷十分常見，且類型多種多樣，需要引起高度重視。近年來，有關(guān)肝病，尤其是肝硬化合并腎損傷的定義、分型、診治方法不斷更新，對于進一步提高對此類患者的診治水平、改善預(yù)后具有十分重要的意義。此外，肝病合并基礎(chǔ)腎臟疾病人群不斷增加，需要給予更多的關(guān)注。肝病合并腎損傷的診治仍有不少尚未解決的問題，面臨不少挑戰(zhàn)。具體的發(fā)病機制尚未完全闡明，尚缺乏更有效鑒別不同類型腎臟損傷的新型生物標志物，新的分類診斷標準尚需要在不同肝病患者大樣本人群中進一步驗證，未來需要尋找新的診治方法，從而進一步提高此類患者的生存率。