GLP-1 受體激動(dòng)劑應(yīng)用于肥胖治療的研究進(jìn)展

張思睿

當(dāng)下,肥胖正給公共衛(wèi)生帶來嚴(yán)重威脅,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),自1975 年以來,全球肥胖癥幾乎增加了2 倍,2016 年,超過19 億≥18 歲的成年人超重,占統(tǒng)計(jì)人群的39%,其中>6.5 億人肥胖,比例高達(dá)13%,到2020 年,有3900 萬<5 歲兒童超重或肥胖［1］。肥胖是幾種常見慢性病的已知危險(xiǎn)因素,包括心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、癌癥和背痛等,肥胖及其并發(fā)癥的患病率逐年升高的同時(shí),相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用也在逐年增加,盡管肥胖是可以預(yù)防的,但無法否認(rèn)除了飲食管理、運(yùn)動(dòng)作為治療肥胖的基礎(chǔ)外,仍然需要更有效的控制及治療肥胖的手段。肥胖治療指南建議,對(duì)于體質(zhì)量指數(shù) (BMI)≥ 30 kg/m2的成人,或 BMI≥ 27 kg/m2且至少有一種體重相關(guān)疾病(如高血壓、血脂異常、糖尿病)的患者,應(yīng)使用藥物治療,目前被批準(zhǔn)用于治療肥胖的新舊藥物包括芬特明、奧利司他、氯卡色林、納曲酮/安非他酮等［2］具有不同作用機(jī)制的藥物,然而,這些藥物存在顯著的缺點(diǎn),伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng),例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管作用的不良反應(yīng),或是治療肥胖的療效很小,因此迫切需要安全而有效的抗肥胖藥物。

GLP-1RA 最初由于其增加葡萄糖依賴性的胰島素釋放并減少胰高血糖素分泌的作用被開發(fā)用于治療2 型糖尿病,另一方面,其還存在通過控制食欲來減輕體重的作用,在發(fā)現(xiàn)GLP-1RA 在糖尿病治療中減重的附加效果后,各團(tuán)隊(duì)開始了關(guān)于GLP-1RA 應(yīng)用于治療肥胖的研究。2014 年利拉魯肽(3.0 mg)被FDA 批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證,司美格魯肽的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示其具有顯著的減肥效果,Wegovy 即司美格魯肽,2.4 mg,1 次/周的皮下注射劑也于2021 年被FDA 批準(zhǔn)上市。近年,在肥胖率升高以及社會(huì)審美觀念影響下,GLP-1RA 在社交媒體等處又被追捧為“減肥神藥”,在此背景下,本文對(duì)GLP-1RA 應(yīng)用于肥胖治療方面的相關(guān)研究做一綜述。

1 GLP-1 RA 促進(jìn)體重減輕的作用機(jī)制

1.1 通過中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)減少食物攝入 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,人類GLP-1RA 引起的體重減輕在很大程度上反映了食物攝入量的減少［3］。胰高血糖素樣肽-1 受體(GLP-1R)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛,下丘腦、丘腦、皮質(zhì)、腦干、視前區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)、迷走神經(jīng)背核、外側(cè)網(wǎng)狀核和脊髓內(nèi)多個(gè)核內(nèi)均檢測(cè)到有GLP-1R 表達(dá)［4］。在腦室內(nèi)注射標(biāo)記的GLP-1 發(fā)現(xiàn),其在大鼠下丘腦和杏仁核的中央核具有很強(qiáng)的結(jié)合性,而大腦的這兩個(gè)區(qū)域在調(diào)節(jié)攝食方面都是最重要的［5］,結(jié)合腦室內(nèi)注射GLP-1 強(qiáng)力抑制了禁食大鼠的進(jìn)食而腦室內(nèi)注射特異性GLP-1 受體拮抗劑exendin(9-39)阻斷了GLP-1 對(duì)食物攝入的抑制作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,不難得出GLP-1 在大腦攝食中樞中具有抑制食物攝入的影響。除下丘腦外,還存在大量證據(jù)支持后腦在GLP-1 控制食物攝入中也有著關(guān)鍵靶點(diǎn)的作用,Hayes 等［6］的實(shí)驗(yàn)表明,直接定向向后腦注射GLP-1 可顯著減少食物攝入量并抑制胃排空,且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GLP-1RA 給藥可迅速誘導(dǎo)第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)、孤束核和迷走神經(jīng)背側(cè)核中的c-Fos 表達(dá)［7］,而與以上發(fā)現(xiàn)相一致的,選擇性地給予后腦GLP-1 受體拮抗劑exendin(9-39)可增加食物攝入量,即阻斷GLP-1 在中腦對(duì)食物攝入的抑制作用,這些結(jié)果證明了GLP-1 及其類似物GLP-1RA 作用于中腦而實(shí)現(xiàn)減少食物攝入的作用機(jī)制［8］。

另外的幾個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域也存在GLP-1R 的表達(dá),這些區(qū)域可能同樣參與了減少食物攝入的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如,后腦表達(dá)GLP-1 的神經(jīng)元投射到臂旁外側(cè)核(LPBN),LPBN 是調(diào)節(jié)喂養(yǎng)行為的關(guān)鍵核,若其丟失則會(huì)導(dǎo)致饑餓,在大鼠和小鼠中的研究表明,對(duì)LPBN 定向給予GLP-1 可減少食物攝入和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重,而用exendin(9-39)定向進(jìn)行阻斷可短暫增加大鼠的食物攝入量［9］,GLP-1R 受激動(dòng)劑結(jié)合激動(dòng)后激活LPBN 神經(jīng)元該區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元c-Fos 表達(dá)增加,減少了大鼠食物和可口食物的攝入量并減輕了體重［10］。研究證據(jù)顯示,伏隔核［11］、海馬體［12］等腦區(qū)也同樣參與GLP-1R 激活減少食物攝入的信號(hào)傳導(dǎo)。

在外周,腸道內(nèi)的L 細(xì)胞釋放的GLP-1 可以通過激活迷走神經(jīng)感覺傳入神經(jīng)向大腦發(fā)出信號(hào)減少食物攝入量［13］,同時(shí)還能夠通過阻滯中樞副交感神經(jīng)傳出對(duì)位產(chǎn)生直接影響延遲胃排空［14］,從而導(dǎo)致飽腹感減少食物攝入。

1.2 通過調(diào)控脂肪組織減少脂肪沉積 GLP-1RA 還通過對(duì)外周脂肪細(xì)胞的作用促進(jìn)體重下降。Nogueiras等［15］以小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的實(shí)驗(yàn)證明,GLP-1RA 可以通過交感神經(jīng)途徑激活棕色脂肪并增加小鼠的能量消耗,還可以通過激活交感神經(jīng)減少白色脂肪細(xì)胞中的外周脂質(zhì)儲(chǔ)存。Beiroa 等［16］發(fā)現(xiàn),在小鼠中樞注射GLP-1RA 利拉魯肽可以刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱和脂肪細(xì)胞褐變,而其作用機(jī)制位于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核中,因在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核中施用利拉魯肽導(dǎo)致小鼠體重顯著減輕,但其食物攝入量沒有顯著減少,而是棕色脂肪組織和白色脂肪組織中的解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)水平增加。不過現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍然表明,GLP-1RA 在人體中引起體重減輕的主要機(jī)制還是食物攝入量的減少。

2 GLP-1RA 治療肥胖的研究進(jìn)展

目前常用的兩種皮下GLP-1RA 利拉魯肽和司美格魯肽所具有的治療肥胖的作用,已經(jīng)在多項(xiàng)減肥臨床試驗(yàn)的評(píng)估中得到驗(yàn)證：利拉魯肽的平均體重減輕為4～7 kg,>50%的治療個(gè)體達(dá)到5%或更多的體重減輕；司美格魯肽對(duì)減肥的影響更大,平均體重減輕9～16 kg,>50%的治療個(gè)體達(dá)到10%～15%或更多的體重減輕［17］。這些符合期望的實(shí)驗(yàn)結(jié)果推動(dòng)著GLP-1RA 作為抗肥胖藥物的開發(fā)及批準(zhǔn)、上市。

2.1 利拉魯肽 利拉魯肽與人GLP-1 的氨基酸序列具有97%的同一性,其終末半衰期約為13 h［18］,作為抗肥胖藥物使用時(shí)要求通過皮下注射,1 次/d。

多項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)研究了1 次/d 利拉魯肽對(duì)超重和肥胖患者群體減肥的療效,包括2009 年 Astrup等［19］進(jìn)行的為期20 周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(編號(hào)為NCT00422058),其結(jié)果顯示,給予利拉魯肽1.2～3.0 mg的肥胖患者平均體重減輕了4.8、5.5、6.3、7.2 kg,而安慰劑組平均減重為2.8 kg、奧利司他組平均減重為4.1 kg。此后,先后有不同研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了關(guān)于飽腹感和臨床肥胖與利拉魯肽相關(guān)證據(jù)(satiety and clinical adiposity-liraglutide evidence,SCALE)的臨床試驗(yàn)。在這些年較有參考價(jià)值的6 項(xiàng)SCALE 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)的成人參與者被隨機(jī)分配到給予3.0 mg/d利拉魯肽的實(shí)驗(yàn)組和給予安慰劑的對(duì)照組。2013 年Wadden 等［20］為期56 周的試驗(yàn)后(NCT00781937),利拉魯肽的體重平均下降了6.2%而安慰劑的體重下降了0.2%,估計(jì)差異為-6.1%,［95%CI=(-7.5,-4.6),P<0.01］,證明利拉魯肽與飲食、運(yùn)動(dòng)共同作用下通過限制熱量保持體重減輕；2015 年P(guān)i-Sunyer 等［21］(NN8022-1839)和Davies 等［22］(NCT01272232)研究證明在超重和肥胖的2 型糖尿病參與者中,與安慰劑相比,皮下注射利拉魯肽3.0 mg/d 導(dǎo)致體重減輕并有維持作用；2016 年SCALE 睡眠呼吸暫停試驗(yàn)(NCT01557166)招募了肥胖合并中度或重度阻塞性睡眠呼吸暫停但無糖尿病的成人,并評(píng)估了治療32 周后呼吸暫停-低通氣指數(shù)(AHI)的變化,發(fā)現(xiàn)在肥胖和中度/重度阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)參與者中,AHI、體重和糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低顯著大于安慰劑［23］；2017 年編號(hào)為NCT01272219 的SCALE 試驗(yàn)中,通過提供3 年的利拉魯肽和安慰劑治療,結(jié)果顯示利拉魯肽3.0 mg/d 可能在降低肥胖和糖尿病前期個(gè)體患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面具有積極作用［24］；2019 年Neeland 等［25］(NCT03038620)招募無糖尿病肥胖患者,隨機(jī)分組并給予皮下注射利拉魯肽 3.0 mg/d 或安慰劑,并配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo),用磁共振成像(MRI)測(cè)量的內(nèi)臟脂肪組織(VAT)的減少百分比發(fā)現(xiàn)利拉魯肽3.0 mg/d 加上生活方式干預(yù)在40 周的治療中顯著降低了內(nèi)臟脂肪組織。

在安全性方面,利拉魯肽治療組中至少5%的患者報(bào)告的合并不良事件［26］。胃腸道反應(yīng)被認(rèn)為是利拉魯肽引起的最主要的不良反應(yīng),最常見臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、便秘和嘔吐,匯總數(shù)據(jù)顯示嚴(yán)重不良事件在利拉魯肽治療組中發(fā)生率為6.3%而安慰劑組中發(fā)生率為4.6%［27］。利拉魯肽3.0 mg 的常見胃腸道反應(yīng)大多是輕度且短暫的,主要發(fā)生在治療初始時(shí)［28］,在幾天或幾周內(nèi)消退,無需停止治療［29］。此外,統(tǒng)計(jì)SCALE 試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),在0.3%的利拉魯肽3.0 mg 治療組患者和0.1%的安慰劑組患者中觀察到有發(fā)生胰腺炎［30］,還存在膽石癥和甲狀腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的升高。

2.2 司美格魯肽 司美格魯肽2.4 mg/周于2021 年6 月正式獲FDA 批準(zhǔn)用于肥胖或超重成人的慢性體重管理,它是全球第7 個(gè)上市的GLP-1RA。相比利拉魯肽,司美格魯肽經(jīng)過了進(jìn)一步的修飾,與人GLP-1 具有94%的序列相似性［18］,使它在保持激活GLP-1R 能力的同時(shí)更加穩(wěn)定,具有更長(zhǎng)的半衰期,因此1 周只需注射1 次。

多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(STEP)是探討證實(shí)司美格魯肽2.4 mg/周在肥胖治療中的有效性和安全性的最為重要的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。STEP 1 試驗(yàn)(NCT03548935)中,從基線到第68 周,司美格魯肽治療組平均體重減輕14.9%而安慰劑組平均減輕2.4%,估計(jì)其治療差異為-12.4%［95%CI=(-13.4,-11.5),P<0.01］,證明在超重或肥胖的受試者中,司美格魯肽加生活方式干預(yù)可以導(dǎo)致體重減輕［31］。STEP 2 試驗(yàn)(NCT03552757)將受試者隨機(jī)分入司美格魯肽2.4 mg、司美格魯肽1.0 mg 及安慰劑三組進(jìn)行對(duì)照,發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比司美格魯肽降低體重有著顯著差異,但同時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率也更高(63.5% VS 57.5% VS 34.3%)［32］,STEP 3 試驗(yàn)(NCT03611582) 結(jié)果與STEP 2 大體一致［33］。STEP 4 試驗(yàn)(NCT03548987)進(jìn)一步探究了使用司美格魯肽的20 周磨合期后,接下來48 周內(nèi)維持劑量或改用安慰劑帶來的體重變化結(jié)果,發(fā)現(xiàn)與改用安慰劑相比,維持司美格魯肽治療可以在接下來的48 周內(nèi)使體重持續(xù)下降［34］。結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果,司美格魯肽甚至有著比利拉魯肽更明顯的降低體重的效果,不過其不良反應(yīng)和心血管影響還有待更多的試驗(yàn)來探討。

GLP-1RA 已被證明可有效誘導(dǎo)和維持肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理,其中利拉魯肽、司美格魯肽等已經(jīng)有專門用于肥胖治療的高劑量制劑獲得批準(zhǔn)并上市。而在其有效性和安全性得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)的基礎(chǔ)上,GLP-1RA 也展現(xiàn)了相比其他抗肥胖藥物的優(yōu)勢(shì),來自中國四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院的團(tuán)隊(duì)在2021 年對(duì)減肥藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃,在確定了14605 項(xiàng)引文并歸納了143 項(xiàng)合格試驗(yàn)中的49810 名受試者后,得出結(jié)論為,芬特明-托吡酯和GLP-1RA 是減輕體重的最佳藥物,而在GLP-1RA 中司美格魯肽可能是最有效的［35］。除了減肥外,利拉魯肽和司美格魯肽甚至還具有其他藥理作用,如改善各種心血管危險(xiǎn)因素,包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少腎臟疾病改善血糖控制等,GLP-1RA 在多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪性肝病等方面的應(yīng)用也在研究中。目前,分子合成方面,內(nèi)源性GLP-1RA 衍生物、小分子GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受體(GCGR)/葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體(GIPR)激動(dòng)劑以及GLP-1RA 融合蛋白等專利也已相繼問世［36］,未來GLP-1RA 在治療肥胖方面的應(yīng)用也會(huì)擁有更多可能性。