自主神經(jīng)干預(yù)治療射血分數(shù)降低的心力衰竭的證據(jù)與問題

于昊、巴云博，張樹龍審校

心力衰竭（心衰）是一種復(fù)雜、進行性且危及生命的疾病。盡管目前相關(guān)指南中針對神經(jīng)激素軸的藥物治療在一定程度上可改善心衰患者的癥狀，但其病死率仍很高[1]。器械治療如埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）和心臟再同步化治療（CRT）在心衰治療中雖有一定的療效，但由于植入后有并發(fā)感染的風(fēng)險以及費用高等原因，其應(yīng)用存在一定的局限性。自主神經(jīng)作為心衰發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及重要的潛在治療靶點，近年來已成功實現(xiàn)從基礎(chǔ)向臨床的轉(zhuǎn)化，成為治療心衰的一種重要手段，并且大多數(shù)創(chuàng)新治療都集中在射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）。一些臨床前研究及臨床研究顯示，自主神經(jīng)干預(yù)可在一定程度上改善HFrEF 患者的癥狀和預(yù)后。

1 針對自主神經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)的主要方法及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1.1 迷走神經(jīng)刺激

自1988 年植入式迷走神經(jīng)刺激器被批準用于治療癲癇，迷走神經(jīng)刺激已被有效地用于刺激偏頭痛、抑郁癥和癲癇癥患者的迷走神經(jīng)傳入[2]。迷走神經(jīng)刺激裝置植入需要手術(shù)暴露頸動脈鞘內(nèi)的右側(cè)迷走神經(jīng)，將刺激導(dǎo)聯(lián)放置在頸動脈分叉下方3 cm處，終端連接到植入皮下胸袋中的脈沖發(fā)生器。使用心衰動物模型的一項研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激治療可減少左心室容積、改善左心室射血分數(shù)及降低室性心律失常發(fā)生風(fēng)險[2]。鑒于上述研究結(jié)果，共開發(fā)了3 款迷走神經(jīng)刺激設(shè)備：CardioFit、Precision和Demipulse，并分別在NECTAR-HF[3]、ANTHEMHF[4]、INOVATE-HF[5]三項前瞻性隨機研究中進行了評估。NECTAR-HF 研究采用假手術(shù)對照首次評估右側(cè)迷走神經(jīng)刺激的安全性和療效，其中96 例心衰患者在右側(cè)迷走神經(jīng)處植入迷走神經(jīng)刺激裝置；6 個月后迷走神經(jīng)刺激組與對照組相比各項客觀終點、主要終點和次要終點發(fā)生率均相似。INOVATE-HF研究入選了NYHA 心功能分級Ⅲ級且左心室舒張末期內(nèi)徑為50～80 mm 的HErEF（左心室射血分數(shù)≤40%）患者，隨機分為治療組和對照組；治療組通過右側(cè)迷走神經(jīng)接受閉環(huán)、間歇性、高振幅和低頻不對稱刺激，對照組接受最佳藥物治療，該研究因無效而提前終止。這兩項研究均顯示，迷走神經(jīng)刺激未能改善左心室容積及全因死亡率和心衰住院率。ANTHEM-HF 研究納入60 例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級和左心室射血分數(shù)＜40%的患者，隨機接受右側(cè)或左側(cè)迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)植入，兩組在療效、耐受性和安全性方面均相似；經(jīng)治療后，所有患者的左心室射血分數(shù)較基線值平均增加了4.5%，左心室收縮末期容積減少了4.1%，NYHA 心功能分級明顯改善者占77.0%。上述三項研究在人口統(tǒng)計學(xué)方面存在一定的差異，另外在迷走神經(jīng)刺激的神經(jīng)靶點和傳遞方法上的差異也相當大，這些可能是導(dǎo)致它們研究結(jié)果不同的因素，未來需進一步評估迷走神經(jīng)刺激的長期療效和安全性。目前，ANTHEMHFrEF 研究仍在進行中，預(yù)計2022 年完成，屆時將提供有關(guān)迷走神經(jīng)刺激治療對HFrEF 患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險影響的更明確的數(shù)據(jù)[6]。

迷走神經(jīng)刺激的獲益取決于心衰的病因和刺激方法，包括刺激頻率、強度、振幅、時間（QRS 波）和每個周期的脈沖數(shù)。此外，由于迷走神經(jīng)由具有各種用途的纖維組成，因此選擇刺激哪些纖維尤為重要；激活的終點也值得考慮，因為迷走神經(jīng)的激活具有多種效應(yīng)，不一定反映在心率上，最終的目標是改善患者的心功能和生存率。

1.2 心肌收縮調(diào)節(jié)器

大部分心衰患者的QRS 波并不寬，無CRT 適應(yīng)證。對于窄QRS 波（QRS 波時限<120 ms）的心衰患者，心肌收縮調(diào)節(jié)器已被證實可有效改善其臨床癥狀。在FIX-HF-5C 研究中，160 例NYHA 心功能分級Ⅲ/Ⅳ級、左心室射血分數(shù)≥25%和≤45%、QRS<130 ms 的癥狀性心衰患者，被隨機給予最佳藥物治療或植入心肌收縮調(diào)節(jié)器[7]。隨訪24 周的結(jié)果顯示，接受心肌收縮調(diào)節(jié)器治療的患者峰值攝氧量、NYHA 心功能分級和生活質(zhì)量均得到顯著改善，心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點發(fā)生率從10.8%降至2.9%（P=0.048）。針對迄今為止的4 項心肌收縮調(diào)節(jié)器隨機研究（n=801）的一項Meta 分析增加了來自FIX-HF-5C2 研究（n=60）的峰值攝氧量數(shù)據(jù)，其匯總分析結(jié)果顯示，接受心肌收縮調(diào)節(jié)器治療的患者峰值攝氧量平均增加了0.93 ml/（kg·min），6 分鐘步行距離平均增加了17.97 m，MLWHFQ 評分平均降低了7.85 分（P均＜0.01）[8]。心肌收縮調(diào)節(jié)器已于2019 年3 月獲得美國FDA 批準用于治療左心室射血分數(shù)25%～45%的癥性狀心衰患者（NYHA心功能分級Ⅲ級或非臥床Ⅳ級），以改善運動耐量、生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。

1.3 頸動脈壓力反射激活療法（BAT）

頸動脈刺激療法早在60 年前已有報道，最初用于治療心絞痛和頑固性高血壓，現(xiàn)已被研究用于治療HFrEF。BAROSTIM NEO 系統(tǒng)（CVRx 公司，美國）是迄今為止研究最多的心力衰竭裝置，2019 年8 月美國FDA 批準其用于改善不符合CRT 適應(yīng)證的晚期心衰患者的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。該系統(tǒng)在超聲引導(dǎo)下切口并暴露頸動脈，將2 mm的電極縫合到頸動脈，穿過鎖骨并連接到放置在皮下口袋中的植入式脈沖發(fā)生器；對該系統(tǒng)進行個性化編程，包括在植入后2周和1 個月時調(diào)整參數(shù)，并在3 個月和6 個月時進行優(yōu)化。

首次在人體中使用BAT 治療心衰獲得安全性結(jié)論[9]后，BAROSTIM HOPE4HF 隨機研究納入146例左心室射血分數(shù)＜35%的癥狀性心衰患者（NYHA心功能分級Ⅲ級），隨機分入BAT 組與藥物治療組；結(jié)果表明，BAT 組的MLWHFQ 評分和6 分鐘步行距離均有明顯改善，N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）水平明顯降低，6 個月左心室射血分數(shù)提高了4.3%（P均＜0.05），心衰住院率也呈下降趨勢；在安全性方面，BAT 組未發(fā)生主要不良神經(jīng)和心血管事件[10]。隨后的BeAT-HF 研究納入408 例左心室射血分數(shù)≤35%、最佳藥物治療≥4 周且不適合CRT 的癥狀性心衰患者（NYHA 心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級），隨機分入BAT 組（使用BAROSTIM NEO 系統(tǒng)，在最佳藥物治療基礎(chǔ)上）和單純最佳藥物治療組；6 個月隨訪結(jié)果顯示，BAT 組患者的功能狀態(tài)、生活質(zhì)量和運動能力均顯著改善，NT-proBNP 水平降低了25%，心律失常、心臟驟停、低血壓或暈厥的發(fā)生率為0.07%，而對照組為0.14%[11]。這些結(jié)果表明，基于設(shè)備的神經(jīng)調(diào)節(jié)療法獲得了成功。

1.4 脊髓電刺激治療

脊髓電刺激治療目前用于治療慢性疼痛，特別是神經(jīng)性或缺血性疼痛，包括慢性心絞痛。該手術(shù)在局部麻醉下進行，將刺激電極置于硬膜外腔，在T2 至T4 水平刺激脊髓的背側(cè)，導(dǎo)線連接到植入皮下側(cè)腹壁的脊髓電刺激治療裝置。脊髓電刺激治療裝置可抑制心臟交感神經(jīng)傳出信號，阻止疼痛信號傳遞，增加抑制性疼痛介質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放。在豬心衰模型中，脊髓電刺激治療可改善心臟收縮功能和心室不同步，并降低心肌耗氧量[12]。一項人體研究顯示，在17 例有癥狀的HFrEF 患者（NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）中，脊髓電刺激治療顯著改善了其左心室功能、NYHA 心功能分級和運動能力[13]。然而，在納入81 例左心室射血分數(shù)＜35%的心衰患者（NYHA 心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）的DEFEAT-HF研究中，6 個月隨訪結(jié)果顯示，脊髓電刺激治療未能改善左心室容積[14]?？傮w上，目前的研究表明，脊髓電刺激治療對心衰患者來說安全可靠，未來可能成為治療心衰的新療法。

1.5 膈神經(jīng)刺激術(shù)

中樞性睡眠呼吸暫停是心衰患者中的常見現(xiàn)象，合并率為30%～50%，且在心衰晚期患者中合并率更高[15]。反復(fù)的呼吸暫?？蓪?dǎo)致交感神經(jīng)持續(xù)激活并出現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。此外，反復(fù)低氧血癥和神經(jīng)激素失衡會導(dǎo)致肺動脈高壓、心律失常及猝死風(fēng)險增加。最初嘗試通過無創(chuàng)通氣治療改善心衰的疾病過程，盡管早期研究取得了一定的積極結(jié)果，但隨后的CANCAP 研究[15]和SERVE-HF 研究[16]均為陰性，后者甚至顯示全因死亡和心血管死亡風(fēng)險反而增加了。經(jīng)靜脈單側(cè)膈神經(jīng)刺激術(shù)作為其中的一種治療方法，可抵消心衰負向生理驅(qū)動因素。Remedē?系統(tǒng)（Respicardia 公司，美國）由植入脈沖發(fā)生器和引線組成，可通過刺激膈神經(jīng)驅(qū)動的膈肌收縮來控制生理性呼吸，該設(shè)備在夜間休息和仰臥位時按照預(yù)定時間自動刺激膈神經(jīng)。一項前瞻性研究納入24 例合并中樞性睡眠呼吸暫停的心衰患者，所有患者植入膈神經(jīng)刺激系統(tǒng)（Remedē?系統(tǒng)），基線時平均6 分鐘步行距離為（369.5±163.5）m，隨訪期間得到顯著改善，達到（410.0±169.7）m（P=0.035）。根據(jù)血氧飽和度＜90%的時間確定的低氧負荷基線時平均為（81.0±55.8）min，隨訪期間縮短至（27.9±42.8）min（P<0.01）[17]。該研究表明，膈神經(jīng)刺激術(shù)除了可以安全、有效地治療中樞性睡眠呼吸暫停外，還可以改善心衰患者的身體機能和降低氧負荷。

2 自主神經(jīng)干預(yù)治療HFrEF 存在的問題

CRT 是心衰治療領(lǐng)域的重大突破，但適合CRT的HFrEF 患者比例較低[18]。加拿大心衰隊列研究觀察到，在156 例左心室射血分數(shù)受損（＜35%）患者中，76 例QRS 波持續(xù)時間＜120 ms，不適合CRT[19]。一項多中心研究顯示，72 008 例符合CRT條件的心衰住院患者中，18 935（26.3%）例植入CRT 設(shè)備，多數(shù)為男性（60.0%）和白人（61.9%）[20]。在窄QRS 波心衰患者中，即使存在電或機械不同步，CRT 設(shè)備植入也不會帶來明確獲益，甚至產(chǎn)生不利影響[21]，心肌收縮調(diào)節(jié)器、BAT 和膈神經(jīng)刺激術(shù)為這類心衰患者帶來了希望。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)促使心肌收縮調(diào)節(jié)器和BAT 獲得美國FDA 批準和歐盟CE 認證，并成為這些患者的潛在治療選擇，膈神經(jīng)刺激術(shù)也可作為治療心衰患者中樞性睡眠呼吸暫停的一種策略。

自主神經(jīng)調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，需要進一步解決的問題也較多：（1）劑量反應(yīng)：機械療法的“劑量”概念比藥物療法復(fù)雜得多，需同時調(diào)節(jié)10 多種不同的參數(shù)，并有數(shù)百種可能的組合。在針對心衰的迷走神經(jīng)刺激設(shè)置中，盡管緩慢而逐漸地增加滴定過程，但可以達到的最大電流幅度通常受到脫靶副作用的限制，例如局部疼痛、聲音改變和咳嗽，反映與心臟B 型和C 型纖維相比，喉返神經(jīng)A 型纖維的募集閾值較低[22]。口服藥物的目標劑量在心衰常規(guī)治療中至關(guān)重要，生物電刺激的參數(shù)和方案也如此。許多研究在頻率、電流脈沖寬度和占空比方面采用了不同的刺激參數(shù)。由于患者的交感迷走神經(jīng)平衡在疾病過程中發(fā)生變化，因此可能需要改變刺激參數(shù)，并不是“一勞永逸”的。未來的研究還應(yīng)考慮相關(guān)的生物標志物，以評估神經(jīng)元件的參與和對終末器官功能的影響。（2）植入器械的相互影響：部分心肌收縮調(diào)節(jié)器候選患者已經(jīng)在左側(cè)胸壁植入了ICD，在已有心臟裝置的地方植入額外的經(jīng)靜脈裝置和導(dǎo)線可能會增加感染或靜脈阻塞的風(fēng)險。而且，對于植入其他設(shè)備的患者，需要進行額外測試，避免設(shè)備-設(shè)備交互。同時需要測試ICD，避免對心肌收縮調(diào)節(jié)器過度感應(yīng)和不恰當?shù)氖倚孕穆墒Сz測，以及確保心肌收縮調(diào)節(jié)器脈沖不會抑制右心室起搏。膈神經(jīng)刺激術(shù)與心肌收縮調(diào)節(jié)器類似，存在導(dǎo)線移位、血栓形成和未能捕獲膈神經(jīng)等設(shè)備并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，另外膈神經(jīng)刺激術(shù)的理想治療人群和治療持續(xù)時間尚未明確。（3）治療策略的選擇：在HFrEF患者中，交感神經(jīng)反射性激活通常作為一種補償機制，伴隨迷走神經(jīng)控制的部分釋放，有助于維持心輸出量并改善血流動力學(xué)，對抗交感神經(jīng)過度激活的治療對HFrEF 患者是有益的。雖然交感神經(jīng)刺激最初會增加心輸出量，維持血壓和組織灌注，但同時也會增加心肌耗氧量，直接損傷心肌，引發(fā)室性心律失常并加速死亡[23]。在動物研究中，HFrEF 繼發(fā)于誘發(fā)性心肌梗死或心動過速起搏，兩者均為高交感神經(jīng)、低迷走神經(jīng)張力狀態(tài)，而臨床研究未考慮HFrEF 的病因。此外，選擇哪種類型的自主神經(jīng)干預(yù)最有效？首選迷走神經(jīng)刺激還是BAT？患者能否耐受在出現(xiàn)不良副作用之前產(chǎn)生自主神經(jīng)效應(yīng)所需的刺激“劑量”？如果患者不能耐受所需的刺激，這是否只是理論上的獲益而進一步開展臨床研究是徒勞的？

3 展望

近年來，心衰的自主神經(jīng)干預(yù)治療逐漸興起，一些臨床前研究和臨床研究也顯示，自主神經(jīng)干預(yù)可在一定程度上改善HFrEF 患者的癥狀，但仍有一些問題未得到解決。對于任何干預(yù)治療來說，選擇合適的患者至關(guān)重要。例如，自主神經(jīng)功能嚴重受損的心衰患者可能對治療表現(xiàn)出更好的反應(yīng)，因此應(yīng)開發(fā)合適的篩查工具來評估自主神經(jīng)功能。另外，糖尿病、左心室瘢痕以及對CRT 無應(yīng)答的患者也可能對干預(yù)治療反應(yīng)不佳。另一方面，由于自主神經(jīng)比較復(fù)雜，必須考慮到在刺激方法、神經(jīng)靶點、刺激裝置包裹的纖維類型以及對刺激的預(yù)期反應(yīng)等方面的顯著差異。其他一些重要問題包括：如何選擇適當?shù)拇碳┝?？?yīng)該刺激右側(cè)迷走神經(jīng)還是兩側(cè)都刺激？振幅更重要還是頻率更重要？是否存在最有效的特定振幅與頻率之比？藥物使用得當時是否仍需植入器械治療？在心衰的哪個階段植入器械會使預(yù)防策略更有效？因此，未來需要開展更多的研究來評估器械治療HFrEF 的長期療效和安全性。HFrEF 仍然是一種沒有簡單治療方案的心血管疾病，臨床上使用這些新技術(shù)仍需慎重，應(yīng)理性看待。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突