無(wú)先兆偏頭痛3D-CNN輔助診斷算法

李 翔，魏本征，吳宏赟，李徐周，洪雁飛，叢金玉

1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 智能與信息工程學(xué)院，濟(jì)南250355

2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)人工智能研究中心，山東 青島266112

3.山東中醫(yī)藥大學(xué) 青島中醫(yī)藥科學(xué)院，山東 青島266112

4.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腦病科，濟(jì)南250014

5.山東青年政治學(xué)院 信息工程學(xué)院，濟(jì)南250103

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的、可致殘的原發(fā)性頭痛，已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的腦部疾病之一。其臨床表現(xiàn)為頭部一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛，對(duì)外界的運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)等刺激敏感，可伴有畏光、嘔吐等癥狀[1]。2015年世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，偏頭痛已經(jīng)成為世界第三大流行疾病，也是全球第六大致殘疾病，影響了約15%的世界人口[2]。在中國(guó)，偏頭痛的發(fā)病率約為9.3%[3]。除高發(fā)病率外，偏頭痛患者在頭痛發(fā)作時(shí)還會(huì)出現(xiàn)暴躁、易怒等現(xiàn)象，嚴(yán)重干擾患者的正常生活[4]。臨床中常見(jiàn)的偏頭痛類(lèi)型以無(wú)先兆偏頭痛為主，其診斷主要由臨床醫(yī)生通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)，根據(jù)《國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)（第3 版）》（International Classification of Headache Disorders，ICHD-III）[5]進(jìn)行。有效和精確的診斷是無(wú)先兆偏頭痛治療至關(guān)重要的一步，由于缺乏明顯的前驅(qū)癥狀，傳統(tǒng)的診斷方法在鑒別無(wú)先兆偏頭痛與其他原發(fā)性或繼發(fā)性頭痛時(shí)充滿了挑戰(zhàn)[6]。因此，為提高無(wú)先兆偏頭痛的診斷準(zhǔn)確率，降低誤診率，設(shè)計(jì)自動(dòng)化的臨床輔助診斷系統(tǒng)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

近年來(lái)，隨著MRI設(shè)備的快速更新以及神經(jīng)影像分析方法的迅速發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)某一功能的不同腦區(qū)存在一致波動(dòng)的低頻信號(hào)，這些具有一致波動(dòng)低頻信號(hào)的不同腦區(qū)構(gòu)成了靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)（resting-state brain network，RSN）[7]。而依靠血氧水平依賴信號(hào)來(lái)反映神經(jīng)元活動(dòng)的靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional MRI，Rs-fMRI），尤其適合用于觀察無(wú)先兆偏頭痛RSN的異常情況。RSN 的異?？煞从吵龌颊叽竽X功能區(qū)的功能連接異常。當(dāng)前，功能連接的分析主要有基于模型驅(qū)動(dòng)的方法和基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法[8]，這些方法可從不同角度探究無(wú)先兆偏頭痛患者不同大腦區(qū)域或組織的功能連接異常。雖然無(wú)先兆偏頭痛的發(fā)病原因和病理機(jī)制尚不明確，但已有研究結(jié)果初步表明無(wú)先兆偏頭痛患者某些與疼痛有關(guān)的RSN 存在異常，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）[9]、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）[10]、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（visual network，VIN）[11]、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network，SEN）[12]、右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)（right frontoparietal network，RFPN）[13]和左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)（left frontoparietal network，LFPN）[14]等。這些異常的RSN 可作為潛在的無(wú)先兆偏頭痛影像學(xué)生物標(biāo)志物用于個(gè)體化診斷。

當(dāng)前，無(wú)先兆偏頭痛輔助診斷已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但其智能化程度仍然較低。一些研究者從RsfMRI數(shù)據(jù)中提取特征，訓(xùn)練支持向量機(jī)（support vector machines，SVM）等傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器，取得了良好的診斷結(jié)果。根據(jù)Rs-fMRI數(shù)據(jù)特征提取方法的不同，可分為基于功能連接的特征提取方法以及基于體素和功能連接融合的特征提取方法?；诠δ苓B接的特征提取方法主要有：Chong等人[15]以疼痛相關(guān)的33個(gè)大腦區(qū)域?yàn)榉N子點(diǎn)，計(jì)算該區(qū)域的功能連接特征，特征降維后使用對(duì)角二次判別分析算法構(gòu)建無(wú)先兆偏頭痛和健康對(duì)照的輔助診斷模型，診斷準(zhǔn)確率為86.1%。Tu等人[16]利用Dosenbach模板將大腦分為160個(gè)腦區(qū)并計(jì)算所選腦區(qū)之間的功能連接特征，經(jīng)過(guò)特征篩選后訓(xùn)練SVM算法，最終診斷準(zhǔn)確率達(dá)到91.4%。該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)VIN、DMN 和SEN 等可作為診斷無(wú)先兆偏頭痛的神經(jīng)標(biāo)志物。基于體素和功能連接融合的特征提取方法主要有：Zhang等人[17]利用自動(dòng)解剖標(biāo)記模板將被試的大腦劃分為一系列感興趣區(qū)域（region of interests，ROIs），計(jì)算ROIs 區(qū)域基于體素的低頻振幅、局部一致性和局部功能連接特征。該研究還從多模態(tài)角度計(jì)算結(jié)構(gòu)MRI的白質(zhì)特征，將上述特征融合后訓(xùn)練SVM算法，診斷準(zhǔn)確率為84.0%。

以上對(duì)功能連接特征的提取主要是基于模型驅(qū)動(dòng)的分析方法，該方法對(duì)特征的提取依賴預(yù)先定義的腦圖譜模板，不同的腦圖譜模板對(duì)大腦的劃分精細(xì)度不同，且ROIs 腦區(qū)的選擇需要豐富的先驗(yàn)知識(shí)，可能影響后續(xù)的分析結(jié)果。此外，不同的特征提取方法得到的特征仍存在維度過(guò)高或冗余等問(wèn)題，在訓(xùn)練傳統(tǒng)分類(lèi)器之前仍需再次進(jìn)行篩選。

在基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的功能連接分析方法中，獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）方法無(wú)需任何先驗(yàn)?zāi)Ｐ图纯勺詣?dòng)從Rs-fMRI 數(shù)據(jù)中分離出有意義的RSN 和頭動(dòng)等噪聲，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于RSN 分析，為研究病理機(jī)制提供新的視角[18]。然而將ICA應(yīng)用于多被試Rs-fMRI數(shù)據(jù)分析時(shí)，其輸出成分具有無(wú)序性和不可預(yù)估性等缺點(diǎn)，難以在不同被試間建立對(duì)應(yīng)性，因此對(duì)于多被試Rs-fMRI數(shù)據(jù)分析常用組ICA方法[19]。常用的組ICA 方法有Back-Reconstruction[20]方法、Dual Regression[21]方法和組信息指導(dǎo)的獨(dú)立成分分析（group information guided ICA，GIG-ICA）[22]方法等。使用Back-Reconstruction 方法和Dual Regression 方法恢復(fù)個(gè)體成分時(shí)，均無(wú)法保證個(gè)體被試不同成分間的獨(dú)立性，且Back-Reconstruction 方法無(wú)法使用已有RSN 模板對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。而GIG-ICA 方法不但可以生成具有更強(qiáng)個(gè)體間獨(dú)立性、組間對(duì)應(yīng)性以及更高準(zhǔn)確性的RSN，還可將已有RSN模板作為先驗(yàn)信息指導(dǎo)新被試的RSN生成，新被試生成的RSN 和先驗(yàn)信息具有較強(qiáng)的對(duì)應(yīng)性。因此，該方法是一種提高無(wú)先兆偏頭痛臨床診斷準(zhǔn)確率的有效技術(shù)方法。

近年來(lái)，各種深度學(xué)習(xí)技術(shù)在Rs-fMRI圖像處理及精神疾病分析研究中取得了重要進(jìn)展[23-24]，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）因能自動(dòng)創(chuàng)建具有分層表示的多級(jí)非線性模型且能很好地捕捉圖像數(shù)據(jù)中的空間結(jié)構(gòu)信息獲得廣泛關(guān)注及應(yīng)用[25]。Yang等[26]首次使用2D-CNN技術(shù)構(gòu)造了無(wú)先兆偏頭痛、健康對(duì)照以及有先兆偏頭痛的診斷模型，但該方法將生成的3D特征轉(zhuǎn)化為2D切片特征，由于2D-CNN僅在兩個(gè)維度提取特征，該方法丟失了豐富的第三維度信息。與2D-CNN相比，3D-CNN可以從數(shù)據(jù)中直接提取三維特征，并對(duì)時(shí)空信息進(jìn)行建模，通過(guò)組合不同的通道信息獲得最終的高維特征表示[27-28]。近期在精神分裂癥和阿爾茲海默癥上的工作也證明了3D-CNN 處理RSN 數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)[29-30]。

為提高無(wú)先兆偏頭痛的診斷準(zhǔn)確率及智能化程度，基于設(shè)計(jì)的新型3D-CNN技術(shù)，本文提出了一種無(wú)先兆偏頭痛智能輔助診斷算法MwoA3D-Net（3D convolutional neural network based diagnosis of migraine without aura）。該算法將GIG-ICA方法引入到無(wú)先兆偏頭痛的Rs-fMRI 功能連接分析中，用于生成被試的RSN，避免因腦圖譜模板不同導(dǎo)致的結(jié)果差異。此外，該算法可直接學(xué)習(xí)RSN的3D空間結(jié)構(gòu)特征，且在算法設(shè)計(jì)時(shí)加入一系列針對(duì)醫(yī)學(xué)影像小樣本過(guò)擬合問(wèn)題的優(yōu)化策略，進(jìn)一步提高無(wú)先兆偏頭痛的診斷準(zhǔn)確率。

1 數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理

1.1 數(shù)據(jù)采集

本研究在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院頭痛門(mén)診招募60名無(wú)先兆偏頭痛患者，所有患者均被腦病科醫(yī)生根據(jù)ICHD-III 標(biāo)準(zhǔn)確診。同時(shí)選擇與無(wú)先兆偏頭痛組患者性別、年齡相匹配的65 名健康被試作為對(duì)照組。被試的人口學(xué)信息如表1所示。

表1 實(shí)驗(yàn)被試人口學(xué)統(tǒng)計(jì)表Table 1 Demographic of all subjects

無(wú)先兆偏頭痛組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICHD-III 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡在20～30歲之間；（3）掃描前3天內(nèi)沒(méi)有發(fā)作且未服用相關(guān)藥物；（4）無(wú)MRI 掃描禁忌癥；（5）無(wú)腦部器質(zhì)性疾??；（6）右利手；（7）知情同意者。

無(wú)先兆偏頭痛組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡不在20～30 歲之間；（2）患有嚴(yán)重身體疾病或除無(wú)先兆偏頭痛以外其他神經(jīng)疾?。唬?）有藥物濫用史；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）有MRI掃描禁忌癥。

正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在20～30 歲之間；（2）無(wú)偏頭痛家族史、慢性疼痛及其他神經(jīng)或精神類(lèi)疾??；（3）無(wú)糖尿病、心臟病、高血壓以及其他慢性全身性疾?。唬?）無(wú)認(rèn)知障礙；（5）無(wú)藥物濫用史；（6）右利手；（7）無(wú)MRI掃描禁忌癥。

所有被試的影像數(shù)據(jù)均在Philips Achieva 3.0T 掃描儀上進(jìn)行采集。掃描前，所有被試頭部均用海綿墊固定以減少頭部位移。在掃描過(guò)程中，要求受試者仰臥在MRI 設(shè)備上，保持閉眼靜息狀態(tài)，均勻呼吸，避免思考，但需保持清醒。Rs-fMRI 數(shù)據(jù)采用回聲平面成像（echo-planar imaging，EPI）序列獲取，參數(shù)設(shè)置如下：TR=3 000 ms，TE=35 ms，F(xiàn)A=90°，matrix=128×128，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm。T1WI 結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)設(shè)置如下：TR=8.0 ms，TE=3.8 ms，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，matrix=512×512，F(xiàn)A=12°。

本研究獲得山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有被試在數(shù)據(jù)采集前均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

為減少因Rs-fMRI數(shù)據(jù)采集、被試生理學(xué)特征以及個(gè)體化差異帶來(lái)的誤差，影響后續(xù)的分析結(jié)果，本文采用SPM12軟件（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和DPARSF工具箱（http：//www.rfmri.org/DPARSF）完成Rs-fMRI 數(shù)據(jù)的預(yù)處理工作，預(yù)處理步驟如下。

步驟1時(shí)間校正：去除被試圖像前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，并以第29層圖像數(shù)據(jù)作為參考進(jìn)行時(shí)間校正。

步驟2頭動(dòng)校正：計(jì)算被試在掃描過(guò)程中的頭動(dòng)位移和頭動(dòng)旋轉(zhuǎn)角度，為減少因頭動(dòng)對(duì)被試數(shù)據(jù)采集的影響，將頭動(dòng)位移超過(guò)2.5 mm或者頭動(dòng)旋轉(zhuǎn)角度超過(guò)2.5°的被試剔除。本研究中所有被試的頭動(dòng)位移和頭動(dòng)旋轉(zhuǎn)角度均未超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)。

步驟3空間標(biāo)準(zhǔn)化：將每個(gè)被試頭動(dòng)校正后的圖像標(biāo)準(zhǔn)化到每個(gè)被試各自的結(jié)構(gòu)像，隨后將被試的功能像標(biāo)準(zhǔn)化到統(tǒng)一的模板，并重采樣體素大小為2 mm 的立方體。

步驟4空間平滑：為減少機(jī)器不穩(wěn)定或者生理運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的干擾信號(hào)，對(duì)空間標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行4 mm半寬全高高斯空間平滑。

2 3D-CNN輔助診斷算法設(shè)計(jì)

對(duì)預(yù)處理后的被試數(shù)據(jù)，本文首先采用靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)生成模塊生成與無(wú)先兆偏頭痛相關(guān)的RSN，然后將得到的RSN用于訓(xùn)練MwoA3D-Net算法完成無(wú)先兆偏頭痛的輔助診斷，具體流程如圖1所示。

圖1 MwoA3D-Net算法框架示意圖Fig.1 Framework of MwoA3D-Net algorithm

2.1 靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)生成

從有噪聲的Rs-fMRI 數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)地生成所需的RSN，是提高無(wú)先兆偏頭痛診斷準(zhǔn)確率的關(guān)鍵步驟之一。GIG-ICA方法的計(jì)算主要包括以下兩個(gè)步驟：

（1）對(duì)所有被試數(shù)據(jù)進(jìn)行組水平ICA，得到一系列組獨(dú)立成分，此步驟可表示為：

其中，X=[X1;X2;…;XN]為N個(gè)被試的功能連接矩陣；S=[S1;S2;…;SM]是估計(jì)的M個(gè)組水平的獨(dú)立成分。

（2）將組獨(dú)立成分作為參考信息輸入到基于多目標(biāo)函數(shù)帶參考信號(hào)的ICA算法（ICA with reference，ICA-R），計(jì)算被試的獨(dú)立成分以及對(duì)應(yīng)的時(shí)間序列。其多目標(biāo)優(yōu)化函數(shù)可表示為[22]：

式中，表示第k個(gè)被試的第l個(gè)獨(dú)立成分；v是高斯隨機(jī)變量；G是非二次函數(shù)；是對(duì)應(yīng)的解混合矩陣；J()是的負(fù)熵；F()代表和的相似性。

最后，求解式（2）可得到：

GIG-ICA方法由GIFT工具（https：//trendscenter.org）實(shí)現(xiàn)?；赟mith 等人[31]以大量健康被試制作的RSN模板，本文選取了與無(wú)先兆偏頭痛密切相關(guān)的8個(gè)RSN作為先驗(yàn)信息，用于指導(dǎo)新被試的RSN 生成。本文所選RSN如圖2所示，分別為VIN、DMN、SEN、ECN、LFPN和RFPN。將預(yù)處理后的Rs-fMRI 數(shù)據(jù)以及所選RSN模板同時(shí)輸入GIG-ICA 方法，生成被試的3D 空間成分以及對(duì)應(yīng)的1D 時(shí)間序列。在上述計(jì)算過(guò)程中，未設(shè)置任何閾值，因此可以完整保留所有被試的3D 空間成分信息，3D空間成分代表被試的RSN。最終，每個(gè)被試生成的8個(gè)3D RSN用于訓(xùn)練MwoA3D-Net算法。

圖2 本文選取的8個(gè)RSN模板示意圖（顯示閾值為3～10）Fig.2 Eight RSN templates selected in this paper（display threshold：3～10）

2.2 MwoA3D-Net算法

MwoA3D-Net算法由RSN-Net和全連接層構(gòu)成，如圖1 所示。該算法的訓(xùn)練分兩階段進(jìn)行：在第一階段，針對(duì)每個(gè)被試的8個(gè)RSN，本文分別訓(xùn)練了8個(gè)RSN-Net完成對(duì)每個(gè)被試RSN的特征提取，保存8個(gè)RSN-Net最優(yōu)模型并統(tǒng)計(jì)每個(gè)RSN 的診斷結(jié)果。在第二階段，MwoA3D-Net 算法加載8 個(gè)RSN-Net 最優(yōu)模型，以被試所有的RSN作為輸入，進(jìn)行前向傳播并計(jì)算損失，最后使用反向傳播對(duì)MwoA3D-Net算法的全連接層進(jìn)行訓(xùn)練。

2.2.1 RSN-Net結(jié)構(gòu)

8 個(gè)RSN-Net 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均相同，由4 個(gè)卷積層、4個(gè)批正則化層、3 個(gè)池化層、1 個(gè)全連接層和1 個(gè)輸出層構(gòu)成。模塊的主要結(jié)構(gòu)和功能如下：

（1）卷積層：卷積層將低層次的特征逐層地提取和組合形成更高級(jí)復(fù)雜的抽象特征，避免了傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)中復(fù)雜的手工提取過(guò)程。4 個(gè)卷積層分別包含16、16、32和64個(gè)卷積核，每個(gè)卷積層的卷積核大小為3×3×3，步長(zhǎng)為1，并由Kaiming 均勻分布初始化。本文在卷積層與非線性激活函數(shù)之間增加了3D 批正則化層，可對(duì)每個(gè)卷積層生成的特征圖進(jìn)行批次歸一化操作，以加快模型訓(xùn)練時(shí)的收斂速度。

由于RSN 的激活區(qū)域在整個(gè)大腦中占比相對(duì)較高，可用較大的感受野去學(xué)習(xí)其復(fù)雜的空間特征。雖然大尺寸的卷積核可以帶來(lái)更大的感受野，但直接構(gòu)造大尺度的卷積核可導(dǎo)致模型的計(jì)算量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，不利于深層模型的訓(xùn)練。因此本文使用2個(gè)3×3×3的卷積核串聯(lián)，使得卷積層具有5×5×5 的感受野，可有效提升模型對(duì)RSN空間結(jié)構(gòu)特征的提取和表達(dá)能力。相比直接使用5×5×5 卷積核，此方法還可有效降低算法的參數(shù)量[32]。此外，兩層卷積之間多使用一個(gè)非線性激活函數(shù)，使得模型增加了特征的非線性表達(dá)能力。本文卷積的計(jì)算公式為：

式中，l代表卷積層數(shù)；mj代表輸入層的感受野；是該層的神經(jīng)元偏置項(xiàng)；g(?) 為非線性激活函數(shù)；h代表卷積核；是該層神經(jīng)元j與前一層神經(jīng)元i的連接強(qiáng)度。

（2）池化層：池化層的目的主要是完成卷積層特征圖的降維。本文的3 個(gè)池化層使用最大池化函數(shù)且池化核尺寸及步長(zhǎng)均為2×2×2。

（3）全連接層：在分類(lèi)任務(wù)中，全連接層通常在池化層之后起到整合局部信息的作用。RSN-Net 的全連接層擁有128個(gè)神經(jīng)元，每一個(gè)神經(jīng)元都與前面的池化層連接，最終生成128維的特征向量。

（4）輸出層：RSN-Net的輸出層擁有2個(gè)神經(jīng)元用于生成類(lèi)別信息，采用Softmax 分類(lèi)器對(duì)模型輸出的結(jié)果的類(lèi)別屬性進(jìn)行概率量化。Softmax是邏輯回歸分類(lèi)器在多類(lèi)別領(lǐng)域的推廣，采用如下方式計(jì)算類(lèi)別概率：

式中，gi代表第i個(gè)類(lèi)別，C表示分類(lèi)的類(lèi)別個(gè)數(shù)。

2.2.2 全連接層結(jié)構(gòu)

本文將RSN-Net輸出的診斷信息進(jìn)行融合后，訓(xùn)練MwoA3D-Net 算法的全連接層，用于完成輔助診斷任務(wù)。MwoA3D-Net 算法的全連接層擁有128 個(gè)神經(jīng)元以及2 個(gè)輸出神經(jīng)元，同樣采用Softmax 分類(lèi)器對(duì)模型輸出結(jié)果的類(lèi)別屬性進(jìn)行概率判斷。

2.2.3 MwoA3D-Net算法優(yōu)化策略

針對(duì)深度學(xué)習(xí)中醫(yī)學(xué)影像小數(shù)據(jù)的過(guò)擬合問(wèn)題，本文采用如下措施解決：（1）對(duì)輸入的訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行3D數(shù)據(jù)增強(qiáng)使其產(chǎn)生更多訓(xùn)練圖片供模型學(xué)習(xí)，主要包括隨機(jī)概率的水平反轉(zhuǎn)、高斯模糊、旋轉(zhuǎn)和縮放操作。對(duì)驗(yàn)證和測(cè)試數(shù)據(jù)則不做數(shù)據(jù)增強(qiáng)。（2）使用“早停法”，即在算法訓(xùn)練時(shí)監(jiān)控驗(yàn)證集的損失變化情況，如果在一定周期內(nèi)損失值不下降則模型停止訓(xùn)練。（3）使用L1 和L2正則化技術(shù)，即在損失函數(shù)的基礎(chǔ)上添加懲罰項(xiàng)，迫使算法學(xué)習(xí)較小的權(quán)重。（4）使用批正則化技術(shù)，即對(duì)所有卷積層生成的特征圖進(jìn)行批次歸一化操作，以解決梯度消失和爆炸的問(wèn)題，在一定程度上也能減緩過(guò)擬合。

3 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析

3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)置

MwoA3D-Net 算法采用PyTorch 1.4[33]深度學(xué)習(xí)框架編寫(xiě)。算法在Intel 8268 CPU、NVIDIA Tesla V100 32 GB GPU 上進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試。算法學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.001，使用隨機(jī)梯度下降（stochastic gradient descent，SGD）作為優(yōu)化器，動(dòng)量參數(shù)為0.9，使用交叉熵作損失函數(shù)。

3.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

為驗(yàn)證本文所提算法的有效性，將其與多個(gè)不同類(lèi)型的分類(lèi)器做性能對(duì)比實(shí)驗(yàn)。首先與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)造的分類(lèi)器對(duì)比。本文應(yīng)用GIG-ICA 方法為每個(gè)被試生成8個(gè)RSN后，使用雙樣本T檢驗(yàn)獲取RSN的個(gè)體差異，經(jīng)PCA 算法降維后采用SVM 算法作為分類(lèi)器完成輔助診斷。其次與深度學(xué)習(xí)方法中的2D-CNN 以及3D-CNN算法模型進(jìn)行對(duì)比。本文對(duì)比的2D-CNN算法有AlexNet和CNN with Inception網(wǎng)絡(luò)[26]，3D-CNN算法有MB-CNN[30]以及3D ResNet18[34]。其中，MB-CNN主要用于解決阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知障礙的診斷問(wèn)題，3D ResNet18 使用的3D 卷積可有效學(xué)習(xí)時(shí)空的三維特征信息。

為進(jìn)一步驗(yàn)證所提算法的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)，本文做了不同的消融實(shí)驗(yàn)。一是，研究驗(yàn)證使用4種不同的過(guò)擬合優(yōu)化策略對(duì)診斷結(jié)果的影響。二是，針對(duì)不同的池化函數(shù)做了對(duì)比實(shí)驗(yàn)和分析。三是，對(duì)RSN 的診斷準(zhǔn)確率做了比較研究。

為了測(cè)試算法的魯棒性及泛化性能，基于5折交叉驗(yàn)證方法，本文將所有數(shù)據(jù)隨機(jī)平均分為5 份，每次取其中1 份數(shù)據(jù)作測(cè)試集，剩余4 份數(shù)據(jù)作訓(xùn)練集。同時(shí)本文對(duì)4 份訓(xùn)練集再隨機(jī)均分為5 份，取其中的1 份作驗(yàn)證集，剩余4份作訓(xùn)練集。最終，每折數(shù)據(jù)訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集的比例為16∶4∶5。

3.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本文采用準(zhǔn)確率（accuracy，ACC）、靈敏度（sensitivity，SEN）和特異性（specific，SPEC）指標(biāo)評(píng)估本文所提算法的性能。上述指標(biāo)計(jì)算公式分別為：

式中，TP為真陽(yáng)性總數(shù)；FP為假陽(yáng)性總數(shù)；TN為真陰性總數(shù)；FN為假陰性總數(shù)。

3.4 結(jié)果與分析

3.4.1 無(wú)先兆偏頭痛輔助診斷性能測(cè)試

MwoA3D-Net 算法以及其他對(duì)比算法在無(wú)先兆偏頭痛輔助診斷任務(wù)上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如表2所示。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，MwoA3D-Net 算法具有最高的診斷準(zhǔn)確率，為98.40%，在靈敏度和特異性指標(biāo)上也顯示出優(yōu)越性。MwoA3D-Net算法的準(zhǔn)確率比SVM算法高6.40個(gè)百分點(diǎn)，比AlexNet 和CNN with Inception 等2D-CNN分別高5.36 個(gè)百分點(diǎn)和2.24 個(gè)百分點(diǎn)，與Kam 等人提出的MB-CNN 相比高17.20 個(gè)百分點(diǎn)，與3D 算法中常用的3D ResNet18相比高18.40個(gè)百分點(diǎn)。

表2 算法模型性能比較結(jié)果統(tǒng)計(jì)表Table 2 Performance comparison of different methods %

由于直接將分類(lèi)器應(yīng)用于原始Rs-fMRI數(shù)據(jù)時(shí)，存在Rs-fMRI 數(shù)據(jù)噪音信息大以及Rs-fMRI 空間復(fù)雜性高等問(wèn)題，當(dāng)前的研究方法都是從Rs-fMRI數(shù)據(jù)中提取功能連接等特征，然后構(gòu)造分類(lèi)器以實(shí)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛的輔助診斷。其中，計(jì)算功能連接特征多依賴于預(yù)先定義的腦圖譜模板，需要對(duì)大腦的區(qū)域進(jìn)行手動(dòng)選擇。這種人為選擇腦區(qū)的處理方法，易受主觀因素影響，后續(xù)研究結(jié)果常會(huì)出現(xiàn)較大偏差。為克服此問(wèn)題，本文采用一種較為客觀的方式，即使用GIG-ICA方法計(jì)算被試的功能連接特征。

為克服訓(xùn)練時(shí)由數(shù)據(jù)量少引發(fā)的過(guò)擬合現(xiàn)象，本文采用4 種過(guò)擬合處理技術(shù)以提高M(jìn)woA3D-Net 算法性能。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，MB-CNN雖能完成3D RSN的分類(lèi)任務(wù)，但該算法未采取任何解決過(guò)擬合問(wèn)題的措施，故其在本研究中得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果很不理想。3D ResNet18 雖有殘差結(jié)構(gòu)保證了網(wǎng)絡(luò)可以增加深度來(lái)改善圖像分類(lèi)性能，但受限于RSN 的圖像尺寸小以及數(shù)據(jù)量少等因素影響，該算法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也較差。將生成的3D RSN數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為2D切片數(shù)據(jù)后，隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)量的激增以及采用過(guò)擬合優(yōu)化策略，2D-CNN，如AlexNet和CNN with Inception 網(wǎng)絡(luò)，取得了比MB-CNN 和3D ResNet18高的結(jié)果。

3.4.2 過(guò)擬合優(yōu)化策略測(cè)試實(shí)驗(yàn)

本文對(duì)4種過(guò)擬合優(yōu)化策略做了實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3 所示，分別是批正則化、3D 數(shù)據(jù)增強(qiáng)、L1 和L2正則化以及“早停法”。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，4種不同策略均具有一定的有效性。其中，引入“早停法”的優(yōu)化策略對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的提升較大?！霸缤７ā笔窃O(shè)置一定的次數(shù)閾值，如果模型的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)在閾值次數(shù)內(nèi)仍然未改善，則直接停止模型的訓(xùn)練，該策略優(yōu)點(diǎn)是在較差情況下也可獲得較優(yōu)的訓(xùn)練模型。其他的過(guò)擬合優(yōu)化策略，關(guān)注于改進(jìn)模型的訓(xùn)練過(guò)程，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的提升較小。

表3 過(guò)擬合優(yōu)化策略性能測(cè)試結(jié)果統(tǒng)計(jì)表Table 3 Performance comparison of different overfitting optimization methods%

池化函數(shù)對(duì)MwoA3D-Net 算法性能影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。從圖3中可以看出，基于最大池化函數(shù)的池化層在3個(gè)指標(biāo)上，均較基于平均池化函數(shù)的池化層有所提高。分析其原因，是由于最大池化函數(shù)可保留特征中的最大值，特征中的最大值可能是異常的功能連接強(qiáng)度，因此使用最大池化函數(shù)會(huì)提升模型的性能。而平均池化函數(shù)對(duì)異常的功能連接特征進(jìn)行了平均，雖保留了特征中的大量信息，但是噪聲也較大，導(dǎo)致這種大量的特征信息對(duì)模型性能的提升較弱。

圖3 池化層函數(shù)性能測(cè)試結(jié)果示意圖Fig.3 Performance comparison of different pooling operators

3.4.4 RSN輔助診斷無(wú)先兆偏頭痛貢獻(xiàn)率比較研究

本文同時(shí)對(duì)8 個(gè)RSN 的診斷準(zhǔn)確率進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果如圖4所示。從圖中可以得出，本文所選的RSN均具有較強(qiáng)的辨別性，其中診斷貢獻(xiàn)率最高的RSN 為L(zhǎng)FPN。LFPN包括內(nèi)額額葉和尾狀核等區(qū)域，主要負(fù)責(zé)語(yǔ)言的處理[35]，但該網(wǎng)絡(luò)在無(wú)先兆偏頭痛患者中研究較少，尚未引起研究者的重視。優(yōu)選后的LFPN等RSN可作為潛在的影像學(xué)生物標(biāo)志物，用于無(wú)先兆偏頭痛的個(gè)體化診斷。

圖4 RSN診斷準(zhǔn)確率比較結(jié)果示意圖Fig.4 Comparison of accuracy of different RSN

4 結(jié)束語(yǔ)

為提高無(wú)先兆偏頭痛的診斷準(zhǔn)確率，本文設(shè)計(jì)了一個(gè)基于改進(jìn)3D-CNN 的無(wú)先兆偏頭痛智能輔助診斷算法MwoA3D-Net。該算法采用GIG-ICA 方法生成被試的RSN，可有效避免因腦圖譜模板不同而導(dǎo)致的結(jié)果差異。此外，該算法可直接學(xué)習(xí)RSN 的3D 空間結(jié)構(gòu)特征。針對(duì)醫(yī)學(xué)影像小樣本過(guò)擬合問(wèn)題，本文也利用一系列的優(yōu)化策略進(jìn)行解決。研究結(jié)果表明本文算法的診斷準(zhǔn)確率以及智能化水平較高，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。雖然MwoA3D-Net算法取得了較好的效果，但仍存在模型參數(shù)量較大，提取的功能連接特征缺乏對(duì)瞬時(shí)功能變化的捕捉等問(wèn)題。在后續(xù)的工作中可以將動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)與RSN結(jié)合，設(shè)計(jì)更優(yōu)的深度學(xué)習(xí)算法，進(jìn)一步深入研究LFPN等RSN，提高無(wú)先兆偏頭痛的輔助診斷性能。