阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素分析

李 軍，李 薇，蘇 杭

（北京市垂楊柳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100022）

隨著老齡化程度的加深，腦血管病已成為國內(nèi)致死率較高的疾病，同時(shí)腦血管病較高的致殘率也導(dǎo)致了巨大的醫(yī)療壓力和社會(huì)負(fù)荷。腦梗死在腦血管病中占較大比例[1]，靜脈溶栓治療急性腦梗死是如今廣泛認(rèn)同的有效治療方案，可讓梗塞的腦血管再通，拯救可逆缺血組織，最大限度地降低梗死區(qū)域，減少腦神經(jīng)損傷和致殘率，優(yōu)化預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。常見的溶栓藥為阿替普酶（rt-PA），該藥品能溶解血栓，轉(zhuǎn)變患者缺血半暗帶缺血缺氧狀況，從而使患者的神經(jīng)損傷狀況得以轉(zhuǎn)好。但靜脈溶栓治療會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，影響治療效果，使病癥惡變，乃至引起患者死亡，對(duì)患者的預(yù)后極為不利。干擾靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素可能包含患者年齡、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、患者血糖、溶栓時(shí)間等。此次研究以rt-PA為溶栓藥物，探討其在治療急性腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，以減少rt-PA溶栓治療急性腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年8月至2021年8月北京市垂楊柳醫(yī)院收治的190例急性腦梗死患者的臨床資料，根據(jù)rt-PA溶栓治療24 h后入組患者是否出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化分為出血性轉(zhuǎn)化組（10例）和無出性血轉(zhuǎn)化組（180例），其中女性93例，男性97例；年齡53~83歲，平均年齡（63.71±7.23）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1~4 h，平均（2.74±1.20）h。兩組患者性別、年齡、合并高血壓、合并高脂血癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)北京市垂楊柳醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[2]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，符合疾病情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥50歲；③發(fā)病至溶栓治療開始時(shí)間在4.5 h以內(nèi)；④腦功能損傷的體征持續(xù)存在＞30 min；⑤NIHSS評(píng)分8~25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血壓≥180/110 mmHg；②有顱內(nèi)出血既往史；③本次溶栓治療前3個(gè)月內(nèi)有腦卒中等既往史、治療前3周內(nèi)有泌尿系統(tǒng)或胃腸道出血等既往史、治療前2周內(nèi)有活動(dòng)性內(nèi)出血；④合并凝血障礙病癥；⑤血小板計(jì)數(shù)＜100×109個(gè)/L或血糖＜2.7 mmol/L；⑥同時(shí)參與其他項(xiàng)目研究者。

1.2 治療方法 rt-PA溶栓治療：所有患者溶栓治療前均開展降壓、降糖、降脂、抗凝及抗感染等常規(guī)醫(yī)治，并予以rt-PA[勃林格殷格翰（中國）投資有限公司，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/瓶]0.9 mg/kg（最大量≤90 mg）劑量展開治療，首先將10%劑量采用靜脈推注的途徑在1 min內(nèi)推注結(jié)束，所剩90%的劑量在1 h內(nèi)微泵泵注。溶栓24 h內(nèi)不予以阿司匹林或氯吡格雷通栓醫(yī)治，溶栓后24 h復(fù)檢腦顱CT，無顱內(nèi)血腫產(chǎn)生或癥狀性顱內(nèi)出血的患者予以阿司匹林腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023635，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，75 mg/次，1次/d。不可耐受阿司匹林者予以氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格：75 mg/片）口服治療，75 mg/次，1次/d。共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①出血轉(zhuǎn)化診斷[3]評(píng)估：采用顱腦CT或磁共振成像評(píng)估溶栓治療24 h后患者出血轉(zhuǎn)化情況，其中出血轉(zhuǎn)化包括癥狀性顱內(nèi)出血（即NIHSS評(píng)分增加，且有頭痛、惡心嘔吐等臨床癥狀）和無癥狀顱內(nèi)出血（有出血轉(zhuǎn)化，但NIHSS評(píng)分未增加）。②基線資料信息收集：包括性別、年齡、是否合并高血壓、是否合并高脂血癥、發(fā)病至溶栓治療開始時(shí)間、基線空腹血糖（參考蘭清蓮等[4]研究結(jié)果，將基線空腹血糖高于6.1 mmol/L定為高血糖）、溶栓24 h后收縮壓（SBP）、溶栓24 h后舒張壓（DBP）、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分（參照胡雪峰等[5]研究結(jié)果，將基線NIHSS評(píng)分高于20分定為高基線NIHSS評(píng)分）、溶栓后2 h的NIHSS評(píng)分、基線改良Rankin量表（mRS）[6]評(píng)分、基線Barthel指數(shù)量表（BI）[7]評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。急性腦梗死患者在rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素采取多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的單因素分析 出血性轉(zhuǎn)化組患者基線空腹血糖水平、基線NIHSS評(píng)分顯著高于無出血性轉(zhuǎn)化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、年齡、是否并高血壓、是否并高脂血癥、發(fā)病至溶栓治療開始時(shí)間、溶栓24 h后SBP、溶栓24 h后DBP、溶栓后2 h的NIHSS評(píng)分、基線mRS評(píng)分、基線BI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的單因素分析

2.2 急性腦梗死患者在rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的多因素Logistic回歸分析 將兩組患者單因素分析有差異的項(xiàng)目納入多因素分析，分別進(jìn)行量化賦值，見表2?；€空腹血糖＞6.1 mmol/L、基線NIHSS評(píng)分＞20分是急性腦梗死患者在rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表

表3 急性腦梗死患者在rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

急性腦梗死疾病會(huì)對(duì)患者的活動(dòng)、感覺、認(rèn)知功能及意識(shí)能力造成危害，使其生活質(zhì)量直線降低，甚至導(dǎo)致死亡。rt-PA是治療急性腦梗死的一種新溶栓藥物，能水解纖維蛋白，溶解新的血栓。但急性腦梗死患者靜脈溶栓醫(yī)治后也可能發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，其可使患者病況惡化，較重者可能死亡。出血性轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生機(jī)制可能是狹窄和閉塞血管發(fā)生明顯病損，導(dǎo)致梗死區(qū)域缺血、缺氧，進(jìn)而造成血-腦脊液屏障通透性提升。而經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療后，又深化加劇了血-腦脊液屏障受損情況，進(jìn)而引起出血性轉(zhuǎn)化。因而，提前評(píng)估急性腦梗死患者出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)對(duì)減少其發(fā)生及改善預(yù)后具備重要價(jià)值。

此次研究結(jié)果顯示，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，基線空腹血糖＞6.1 mmol/L是急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素之一，提示高血糖可能會(huì)影響rt-PA溶栓治療急性腦梗死患者的療效，增高術(shù)后出血轉(zhuǎn)化不良事件的發(fā)生率。王彬[8]研究結(jié)果表明，高血糖是急性缺血腦卒中（AIS）患者產(chǎn)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，血糖值是造成采用rt-PA治療后急性腦梗塞患者產(chǎn)生出血性轉(zhuǎn)化的可能危險(xiǎn)因素之一[9]。考慮原因?yàn)檠沁^高會(huì)推動(dòng)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，不利血-腦脊液屏障穩(wěn)定。另外，血糖較高也會(huì)提升乳酸量，進(jìn)而影響細(xì)胞膜上的離子通道，提升血-腦脊液屏的通透性，缺血再灌注導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激提高，會(huì)加劇腦組織受損，從而提高了出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。倘若處于持久血糖高狀況，還會(huì)造成嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化，致使靜脈溶栓后腦血管不良事件發(fā)生率升高。

此次研究結(jié)果還顯示，基線NIHSS評(píng)分＞20分也是急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素之一，提示高基線NIHSS評(píng)分可能會(huì)影響rt-PA溶栓治療急性腦梗死患者的療效，增高術(shù)后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。NIHSS評(píng)分能體現(xiàn)急性腦梗死患者的神經(jīng)功能損傷程度，評(píng)分越高反映神經(jīng)功能損傷越明顯，其以評(píng)估軀體活動(dòng)能力為核心，而內(nèi)囊是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)聯(lián)接纖維的穿行部位，因而NIHSS評(píng)分與內(nèi)囊等區(qū)域的受損范圍及程度的相關(guān)度良好?，F(xiàn)階段，相關(guān)規(guī)范未對(duì)溶栓前的NIHSS評(píng)分列出更多詳細(xì)規(guī)定，但NIHSS評(píng)分較高的患者接受溶栓治療時(shí)仍需謹(jǐn)慎。許超等[10]根據(jù)剖析經(jīng)靜脈溶栓醫(yī)治的AIS患者臨床預(yù)后的影響因素得知，高基線NIHSS評(píng)分是影響患者預(yù)后的不良因素?？紤]原因?yàn)镹IHSS評(píng)分＞20分的腦梗死患者梗死灶范圍更大，梗死區(qū)域比較廣，因此致使預(yù)后不佳，而短時(shí)間內(nèi)溶栓治療或許在推動(dòng)血管再通的歷程中提升顱內(nèi)血管內(nèi)皮手術(shù)受損發(fā)生率，造成局部血腫形成。

綜上，經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實(shí)高血糖和高基線NIHSS評(píng)分均可能會(huì)影響rt-PA溶栓治療急性腦梗死患者的療效，增高術(shù)后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，為急性腦梗死患者經(jīng)rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。但因此次研究病例數(shù)偏少，可能不能完全反映臨床真實(shí)情況，其他因素是否也為rt-PA溶栓治療急性腦梗死后出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，還需更多的臨床病例來證實(shí)。