帕金森病多汗癥的研究進(jìn)展

姚尾尾 孟 毅 謝鑫玉 王穎楠

作者單位： 450046 河南鄭州 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(姚尾尾，謝鑫玉，王穎楠) 450003 河南鄭州 河南省中醫(yī)院老年病科(孟毅)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床特征包括動作遲緩、震顫、肌強直等運動癥狀和非運動癥狀[1]。PD患病率隨著年齡的增長而增加，中國60歲以上人群的PD患病率為1.37%[2]。盡管有典型的運動癥狀，但各種非運動癥狀包括感覺不適、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙也對PD患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，并對疾病管理構(gòu)成重大挑戰(zhàn)[3]。隨著自主神經(jīng)功能障礙深入研究，PD多汗癥亦成為臨床研究的重點[4]。PD多汗癥的臨床表現(xiàn)是以頭面部、頸部及軀干上部出汗為主，而下肢一般表現(xiàn)為少汗，且汗出時間不固定，嚴(yán)重者可汗出如珠[5]。盡管人們對PD多汗癥的關(guān)注日益增多，但PD多汗癥的發(fā)病機(jī)制不明，目前循證醫(yī)學(xué)推薦的治療手段有限，臨床療效不佳[6]，國內(nèi)研究及相關(guān)報道也較少。本文從PD多汗癥的流行現(xiàn)狀、病因、可能發(fā)病機(jī)制、治療等方面進(jìn)行綜述，以期探索出PD多汗癥的發(fā)病機(jī)制及切實有效的臨床診療方案。

1 PD多汗癥的流行現(xiàn)狀

全球疾病負(fù)擔(dān)研究[7]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要疾病，PD是這些疾病中患病率、致殘率和死亡率增長最快的疾病，從1990年至2019年，世界上大多數(shù)地區(qū)和國家都發(fā)現(xiàn)PD負(fù)擔(dān)增加的趨勢，年均增長0.61%。人口老齡化、壽命延長、吸煙率上升以及工業(yè)化的副產(chǎn)品助長了PD大流行，PD可發(fā)生于各個年齡段，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，并在65歲以上人群中占比最多[8]。世界人口結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，老齡化社會逐漸形成，這使得PD病患者人數(shù)空前增加，預(yù)計到2040年，全球PD病患者人數(shù)預(yù)計將超過1200萬[9]，其中自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生頻率與PD患者的運動癥狀呈正相關(guān)，且發(fā)生率最高，可貫穿于疾病始終[10]。統(tǒng)計資料數(shù)據(jù)[11]表明，約70%～80%的PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，多汗作為PD自主神經(jīng)功能障礙的常見臨床癥狀之一，在PD早期約有5.5%～12.9%的患者出現(xiàn)此癥狀，而在PD晚期則高達(dá)64%的患者伴有多汗[12]，而PD多汗癥患者通常比無自主神經(jīng)功能異常的PD患者表現(xiàn)出更高的自主神經(jīng)功能異常負(fù)擔(dān)，還傾向于表現(xiàn)出較高的運動障礙，生活質(zhì)量較差，抑郁焦慮水平較高[13]。

2 PD多汗癥的病因

2.1 遺傳因素 遺傳因素影響PD的多種表型，包括運動癥狀和非運動癥狀，目前PD的20多個單基因形式已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，如LRRK2、SNCA、PPKN、GBA等，超過100個位點已被確定為PD的危險因素[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn)家族性PD的基因變異與PD的自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，LRRK2基因突變是家族性PD常見的原因之一，該突變基因使星形膠質(zhì)細(xì)胞清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白聚集體的能力下降[16]，而α-突觸核蛋白的毒性聚集導(dǎo)致淀粉樣纖維蛋白原聚集和神經(jīng)元破壞進(jìn)而引起PD[17]。

2.2 環(huán)境因素 環(huán)境因素亦可引起PD樣病理和PD相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了75個與PD疾病相關(guān)的危險因素，包括生物標(biāo)志物、飲食因素、藥物、接觸有毒環(huán)境因素、習(xí)慣和藥物史等[18]。環(huán)境因素可能會導(dǎo)致多種細(xì)胞功能發(fā)生化學(xué)變化，包括基因表達(dá)，而新出現(xiàn)的證據(jù)[19]強調(diào)，吸煙、喝咖啡、農(nóng)藥暴露和重金屬(錳、砷、鉛等)可能通過表觀遺傳修飾潛在地影響PD的發(fā)展。于哲斌等[20]通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)空氣污染使PD風(fēng)險增加，而周圍綠色環(huán)境可使PD發(fā)生風(fēng)險降低；亦有研究[21]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染后可觸發(fā)自身免疫效應(yīng)物質(zhì)通過腦-腸軸，從而影響PD的發(fā)生和發(fā)展；而大量飽和脂肪以及阿司匹林的攝入亦使罹患PD的風(fēng)險增加[22-23]。

2.3 年齡老化 PD的發(fā)病與年齡也密切相關(guān)，PD的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，并在65歲以上的人群中數(shù)量最多，在80歲以上的人群中比例迅速增加[8]。而一項關(guān)于北美PD患病率的研究[24]發(fā)現(xiàn)，45～54歲的男性和女性PD患病率均不到1%，而85歲或以上的男性和女性PD患病率明顯升高至4%和2%。Kouli等[25]也報道年齡老化導(dǎo)致的PD可能與免疫衰老有關(guān)。

3 PD多汗癥可能的發(fā)病機(jī)制

3.1 PD多汗癥的外周體溫調(diào)節(jié)障礙 外周體溫調(diào)節(jié)過程主要是受到自主神經(jīng)釋放的膽堿能作用于汗腺和去甲腎上腺素能舒縮皮膚血管的影響[26]，故PD多汗癥的發(fā)病機(jī)制可能是由于自主神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)中的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及腸神經(jīng)叢的功能或結(jié)構(gòu)損傷，而與這些神經(jīng)損傷密切相關(guān)的原因主要是神經(jīng)元破壞和α-突觸核蛋白積累[27]。目前，許多研究已證實該觀點，如在脊髓中，脊髓板I層神經(jīng)元、副迷感神經(jīng)副交感神經(jīng)元和脊髓交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白病理產(chǎn)物[28]；在延髓中，路易小體形式的α-突觸核蛋白病理學(xué)集中在酪氨酸羥化酶共染色的區(qū)域也突出了交感核群的參與[29]；而α-突觸核蛋白損害多巴胺能神經(jīng)元主要是通過與Toll樣受體的相互作用激活膠質(zhì)細(xì)胞的NLRP3炎性體，導(dǎo)致核因子-kappa B易位釋放促炎細(xì)胞因子損傷線粒體[30]，線粒體的損傷促進(jìn)氧化多巴胺積累和減少糖腦苷酶的積累[31]，進(jìn)而導(dǎo)致PD。還有研究[32]表明α-突觸核蛋白累及自主神經(jīng)節(jié)前纖維時表現(xiàn)為輕中度多汗，累及自主神經(jīng)節(jié)后纖維時表現(xiàn)為重度多汗。除了α-突觸核蛋白對交感系統(tǒng)的影響外，PD中存在大小纖維周圍神經(jīng)病變的臨床和組織病理學(xué)證據(jù)，小纖維神經(jīng)病變與PD患者的體溫調(diào)節(jié)亦有關(guān)，因為血管、汗腺和豎毛肌的自主神經(jīng)支配減少，這可能出現(xiàn)在PD早期，但在PD晚期變得更為突出[33]。同時情緒應(yīng)激也可能會觸發(fā)血管收縮劑和催汗劑流出[34]，PD對情緒的影響可能也會影響汗液的分泌。

3.2 PD多汗癥的中樞體溫調(diào)節(jié)障礙 體溫調(diào)節(jié)中樞機(jī)制主要來自下丘腦，下丘腦的視前區(qū)和前部區(qū)域作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要溫度敏感區(qū)域，主要通過神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)體處于恒溫狀態(tài)，而神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可能分別通過多巴胺D2受體和5-HT 1受體引起體溫過低，而5-HT對5-HT 2受體的作用要排除引起體溫升高的食欲素A和一氧化氮[35]。下丘腦對熱量損失或保存的反應(yīng)途徑涉及到延髓頭端的中縫蒼白核區(qū)[36]，中縫蒼白核投射到脊髓中的交感神經(jīng)和運動神經(jīng)元，然后激活外周效應(yīng)器，如皮膚血管舒縮張力、顫抖和代謝產(chǎn)熱[37]。PD患者下丘腦α-突觸核蛋白積累可能使下丘腦的溫敏下降，使得皮膚血管收縮張力下降，汗液分泌增加[27]。有學(xué)者[38]對PD患者下丘腦深部腦刺激后的出汗情況進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)約48%患者的出汗癥狀有所改善。

3.3 其他導(dǎo)致PD多汗癥的可能機(jī)制 PD多汗癥與α-突觸核蛋白病理學(xué)密切相關(guān)，但有學(xué)者提出PD多汗癥可能還與該病的治療方案有關(guān)，這一概念基于以下觀察結(jié)果：自主神經(jīng)系統(tǒng)中周圍神經(jīng)病變往往在PD的晚期最為突出，并且經(jīng)常見于接觸左旋多巴的患者，當(dāng)根據(jù)接觸左旋多巴的時間對患者進(jìn)行分組時，根據(jù)總神經(jīng)病變評分和傳導(dǎo)速度，使用左旋多巴超過3年的PD患者患周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險超過兩倍，也就是說PD多汗癥可能與長期服用左旋多巴有關(guān)[39]。而Swinn等[5]認(rèn)為PD患者多汗的發(fā)生率明顯高于普通人群，且多汗的嚴(yán)重程度與病程長短、藥物劑量均不存在相關(guān)關(guān)系。還有學(xué)者[40]認(rèn)為周圍神經(jīng)病變與B12水平降低和同型半胱氨酸水平升高之間存在關(guān)聯(lián)，這表明PD的神經(jīng)病理性變化與B12功能不全和暴露于同型半胱氨酸、甲基丙二酸的有毒代謝物有關(guān),根據(jù)這些研究，建議對PD患者進(jìn)行神經(jīng)病變癥狀篩查，并進(jìn)行維生素B12水平、同型半胱氨酸和葉酸的血清學(xué)檢測。

4 PD多汗癥的治療

PD出汗過多者可在醫(yī)師指導(dǎo)下試用抗焦慮藥或抗膽堿能藥物；局部多汗的患者，可以局部外用鋁劑或者采用肉毒毒素注射來改善癥狀[41]。而早在2008年美國神經(jīng)病學(xué)會治療和技術(shù)評估小組委員會已經(jīng)對肉毒桿菌毒素治療PD多汗癥進(jìn)行了循證審查，并建議其作為A級治療選擇[42]。但目前肉毒素用于治療PD多汗癥時僅對治療區(qū)域有效，有效期9個月，且沒有使用肉毒毒素治療PD多汗癥的隨機(jī)對照試驗[43]。

丘腦深部腦刺激可引起PD患者出汗情況減少，Yavasoglu等[38]對PD患者深部腦刺激術(shù)后的出汗情況進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)約48%患者的多汗癥狀減少。Bjerknes等[44]在對PD患者進(jìn)行深部腦刺激的睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙的療效觀察時發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后3個月時自主神經(jīng)功能障礙的幾個方面也得到改善，但在術(shù)后12個月時只有體溫調(diào)節(jié)(汗液運動癥狀)仍顯著改善，其機(jī)制可能與深部腦刺激引起腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣M織重建[45]和影響多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白水平有關(guān)[46]，但亦有報道[47]顯示深部腦刺激可使PD患者的認(rèn)知能力下降。隨著基因技術(shù)的高速發(fā)展，基因治療PD的觀點被提出并用于臨床試驗，Christine等[48]使用AADC基因治療中晚期PD安全性的研究發(fā)現(xiàn)，AADC基因治療中晚期PD具有良好的耐受性，并使PD患者的運動功能和生活質(zhì)量穩(wěn)定或改善，減少了PD藥物需求，但對PD多汗癥的治療是否有效尚未可知。Ma等[49]報道使用電針作用于PD小鼠的胃腸系統(tǒng)，進(jìn)而通過抑制腸道炎癥、促進(jìn)腸道屏障修復(fù)和減少結(jié)腸中α-突觸核蛋白的沉積來減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)性損傷，同時降低黑質(zhì)中Iba-1抗體的表達(dá)，改善PD小鼠運動功能障礙和非運動癥狀，此類報道為治療PD及PD多汗癥提供了新的切入點。

綜上所述，雖然PD自發(fā)現(xiàn)至今兩百多年，人們也發(fā)現(xiàn)多汗為其常見的臨床癥狀，但并引起足夠的重視，目前PD多汗癥的研究尚處于萌芽階段，對于PD多汗癥的病理機(jī)制尚不明確，多汗也常常是在發(fā)現(xiàn)PD之后被進(jìn)一步了解，而不能作為PD的前驅(qū)癥狀所識別，目前循證醫(yī)學(xué)推薦的治療手段有限、臨床療效不佳。由于PD多汗癥的概念尚處于提出階段，國內(nèi)對其研究較少，同時缺少規(guī)范化、科學(xué)化的治療方案及療效評價標(biāo)準(zhǔn)。從PD多汗的流行病學(xué)來看該病極為常見，其發(fā)展局仍有極大的潛力，通過本綜述以引起更多臨床工作者對PD多汗癥的重視，明確PD多汗癥的生理病理機(jī)制，從而制定出科學(xué)、規(guī)范的臨床診斷、治療和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以便于臨床推廣，并尋求出更加有效的治療手段。