尼帕病毒感染和傳播機(jī)制

程國(guó)華,陳云蕾,張 帥

(1.浙江省杭州市桐廬縣無(wú)規(guī)定馬屬動(dòng)物疫病區(qū)管理中心，浙江杭州 311500；2.河南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450046)

尼帕病毒(Nipah virus，NiV)最早于1998年在馬來(lái)西亞的甘榜雙溪樸雅尼帕村首次被報(bào)道[1]，1999年馬來(lái)西亞暴發(fā)尼帕病毒病(Nipah virus disease,NVD)，NiV展現(xiàn)出嚴(yán)重的致病性和較強(qiáng)的傳播能力，成為一種新發(fā)的人與動(dòng)物共患傳染病。NiV由特定類型的蝙蝠傳播，主要指狐蝠屬果蝠[2]，能夠感染包括人在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物，如豬、馬、牛、羊、豚鼠等，人感染NiV病死率高達(dá)75%。NiV是一種高度致死性的病毒，當(dāng)前尚無(wú)用于NVD防控的疫苗、藥物，病原操作要求4級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室條件[3]。

2019年印度喀拉拉邦再次暴發(fā)NVD疫情，研究人員在果蝠體內(nèi)檢測(cè)到NiV核酸，前期在孟加拉國(guó)、柬埔寨、東帝汶、印度尼西亞、印度、馬來(lái)西亞、巴布亞新幾內(nèi)亞、越南和泰國(guó)等南亞及東南亞國(guó)家報(bào)道的NVD疫情中，在果蝠體內(nèi)均檢測(cè)到NiV，種種跡象表明果蝠與NVD的暴發(fā)具有密切相關(guān)[4]。果蝠作為NiV的主要貯存者之一，與受NiV感染的果蝠或中間宿主(如豬、馬、牛、羊等)接觸，會(huì)造成人或動(dòng)物感染，NiV感染人體后能夠引起嚴(yán)重的呼吸道疾病和致命的復(fù)發(fā)性腦炎[5]。各種研究報(bào)告表明，引起NiV出現(xiàn)的主要因素是野生動(dòng)物，特別是果蝠與密集條件下飼養(yǎng)、管理的動(dòng)物種群之間的相互作用，更容易導(dǎo)致NiV出現(xiàn)。由于NVD的高病死率及缺乏有效的治療藥物和疫苗，NVD已經(jīng)成為全球重點(diǎn)關(guān)注的病毒病之一，NiV已經(jīng)成為對(duì)全球人類健康安全構(gòu)成重要威脅的潛在病原之一。

第19屆亞運(yùn)會(huì)將于2022年在杭州舉辦，其中馬術(shù)項(xiàng)目比賽將在杭州桐廬舉行，為了保障參賽人員與馬匹的健康安全，境外參賽的馬匹在出入境前均需要進(jìn)行嚴(yán)格的檢疫，同時(shí)，馬術(shù)比賽規(guī)定區(qū)域創(chuàng)建了無(wú)規(guī)定疫病的馬屬動(dòng)物疫區(qū)，重點(diǎn)監(jiān)控19種馬病。由于NiV屬于人與動(dòng)物共患病病原及易接觸傳播等特性，也是亞運(yùn)會(huì)期間重點(diǎn)檢測(cè)的外來(lái)病病原之一。雖然我國(guó)尚未有NiV感染的報(bào)道，但是鑒于我國(guó)東南亞鄰國(guó)均出現(xiàn)病例報(bào)道，NiV對(duì)我國(guó)具有較大的安全威脅。

1 尼帕病毒的基本結(jié)構(gòu)及編碼蛋白的功能

1.1 尼帕病毒的基本結(jié)構(gòu)

尼帕病毒屬于副黏病毒科亨尼帕病毒屬(Henipavirus)，是一種具有囊膜的單股負(fù)鏈RNA球形病毒，大小約150 nm，具有副黏病毒的各種生物學(xué)和遺傳學(xué)特征，基因組全長(zhǎng)約18.2 kb，具有螺旋對(duì)稱性，包含6個(gè)編碼基因，分別編碼融合糖蛋白(F)、附著糖蛋白(G)、基質(zhì)蛋白(M)、核衣殼蛋白(N)、長(zhǎng)聚合酶(L)、磷酸蛋白(P)、V蛋白、M蛋白、C蛋白共9種蛋白，其中P蛋白、V蛋白和W蛋白、C蛋白均由P基因編碼，P蛋白、V蛋白和W蛋白具有共同的N端結(jié)構(gòu)域，但有不同的C端結(jié)構(gòu)域，C蛋白是使用另一種獨(dú)特的起始密碼子AGG開始翻譯的產(chǎn)物[6]。

1.2 尼帕病毒編碼蛋白的功能

N、P和L蛋白附著在病毒RNA上形成病毒核糖核蛋白(vRNP)；F、G蛋白負(fù)責(zé)病毒離子的附著和侵入宿主細(xì)胞；F蛋白屬于Ⅰ型融合蛋白，前體F蛋白(F0)被宿主蛋白酶裂解為F1和F2兩個(gè)亞基，F(xiàn)1亞基具有的病毒融合肽，驅(qū)動(dòng)病毒和宿主細(xì)胞膜融合，進(jìn)入細(xì)胞；M蛋白介導(dǎo)病毒形態(tài)發(fā)生和出芽；G蛋白產(chǎn)生的抗體對(duì)NiV感染性的中和是必需的，F(xiàn)蛋白與G附著糖蛋白通過(guò)協(xié)同作用，使NiV包膜與靶細(xì)胞結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞。宿主細(xì)胞的B類腎上腺素(病毒受體)與G附著糖蛋白相互作用，觸發(fā)G糖蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致F糖蛋白活化和膜融合[7]，NiV復(fù)制和融合腎上腺素受體的方式使其具有更強(qiáng)致病性[8]。

P蛋白是NiV的3種輔助蛋白之一，在NiV感染倉(cāng)鼠的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。NiV蛋白通過(guò)抑制宿主蛋白UBXN1(UBX結(jié)構(gòu)域包含蛋白1，RIG-Ⅰ樣受體信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子)的蛋白水解，從而抑制先天性干擾素的誘導(dǎo)，提高宿主蛋白UBXN1的水平[9]。NiV感染能夠上調(diào)人呼吸道上皮細(xì)胞IFN-λ的表達(dá)，IFN-λ預(yù)處理的細(xì)胞，可以有效阻止NiV復(fù)制，具有抗NiV活性[10]。

在NiV中，M蛋白的分子特征相對(duì)保守，能夠吸收多種細(xì)胞基質(zhì)，以構(gòu)建病毒結(jié)構(gòu)，促進(jìn)病毒組裝、協(xié)調(diào)病毒出芽。M蛋白通過(guò)泛素化途徑促進(jìn)病毒短暫的核定位[11]。N蛋白過(guò)度表達(dá)控制病毒RNA產(chǎn)生并調(diào)節(jié)病毒多聚酶活性，同時(shí)抑制了病毒特異蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，但也促進(jìn)了病毒基因組的合成。由于聚合酶的活性偏向于基因組的產(chǎn)生，導(dǎo)致病毒的復(fù)制受到抑制[12]。超分辨顯微術(shù)顯示了F和G蛋白在NiV質(zhì)膜上的分布，與M蛋白的存在無(wú)關(guān)。

2 尼帕病毒的感染機(jī)制

2.1 尼帕病毒細(xì)胞融合研究

NiV通過(guò)G附著糖蛋白結(jié)合細(xì)胞受體和F融合糖蛋白協(xié)調(diào)感染宿主細(xì)胞，G糖蛋白介導(dǎo)與宿主細(xì)胞表面受體的結(jié)合，F(xiàn)蛋白通過(guò)一系列的步驟融合細(xì)胞膜，包括F觸發(fā)、融合孔形成和病毒基因組進(jìn)入細(xì)胞。已有研究表明，單體腎上腺素結(jié)合G蛋白導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生變化，為進(jìn)入宿主細(xì)胞創(chuàng)造條件；NiV的G蛋白與宿主的Ephrin B2/3受體結(jié)合，形成簇狀結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)G蛋白構(gòu)象變化，從而觸發(fā)F蛋白復(fù)性[13]。F蛋白的活化需要Ephrin B2受體的低聚化，G蛋白介導(dǎo)的EphrinB2聚集激活，在脂質(zhì)雙層界面完成，捕獲F蛋白中間體[14]。F蛋白N1區(qū)域影響F蛋白早期的觸發(fā)，N4區(qū)域影響F蛋白的觸發(fā)、熱穩(wěn)定性以及合胞體的形成[15]。F蛋白包含典型的七肽重復(fù)區(qū)域1(heptad repeat 1，HR1)、HR2、HR3，HR1和HR2的結(jié)合是病毒和細(xì)胞膜融合的關(guān)鍵，HR3特定殘基調(diào)節(jié)早期F觸發(fā)、調(diào)節(jié)膜融合級(jí)聯(lián)中晚期的融合孔[16]。在NiV的膜融合過(guò)程中，膽固醇影響F蛋白早期觸發(fā)和晚期膜融合。當(dāng)膽固醇存在時(shí)，會(huì)減弱F蛋白早期的觸發(fā)水平，使NiV誘導(dǎo)的融合孔水平降低，膽固醇消耗會(huì)影響合胞體的形成[17]。NiV的M蛋白與核仁糖蜜蛋白(Treacle)相互作用并抑制其功能，從而沉默了rRNA的生物發(fā)生，這與核仁DNA損傷反應(yīng)(DNA damage reaction,DDR)中NBS1-Treacle相互作用一致，NiV靶向DDR途徑，有利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的NiV粒子的復(fù)制、產(chǎn)生[18]。

2.2 Ephrin-B2表達(dá)水平影響尼帕病毒復(fù)制水平

高致病性NiV感染豬和人中均能夠引起臨床癥狀，感染豬的呼吸道癥狀比人的更加嚴(yán)重，表明豬和人呼吸道中NiV復(fù)制存在物種特異性差異。在人、豬的原代呼吸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)NiV，結(jié)果顯示在人的呼吸道上皮細(xì)胞中NiV復(fù)制速度更快，這與NiV進(jìn)入受體細(xì)胞中的Ephrin-B2的內(nèi)源性高水平表達(dá)相關(guān)。Ephrin-B2表達(dá)水平的變化不僅在兩種原代呼吸道上皮細(xì)胞之間存在顯著差異，在不同供體的細(xì)胞之間也存在差異相關(guān)[19]，這些差異還有可能影響NiV的宿主范圍和致病性。了解NiV的感染機(jī)制，研究宿主蛋白和NiV蛋白之間的相互作用，有利于NiV感染的預(yù)防和治療藥物的開發(fā)。

3 尼帕病毒的傳播機(jī)制

3.1 尼帕病毒的傳播鏈

蝙蝠是多種高風(fēng)險(xiǎn)病原的天然宿主，包括NiV、狂犬病病毒(Rabies virus)和馬爾堡病毒(Marburg virus)。在果蝠種群的血清中，NiV抗體陽(yáng)性流行率很高，表明NiV已經(jīng)較好的適應(yīng)了果蝠種群且能夠在果蝠之間傳播，但NiV在蝙蝠種群中并不會(huì)引起顯著的病理變化。目前已經(jīng)明確的NiV的傳播方式包括：人接觸或食用因感染NiV的果蝠采食而污染的椰棗及其制品；感染NiV的果蝠采食果樹過(guò)程中，將含有NiV的水滴灑到農(nóng)場(chǎng)，污染了農(nóng)場(chǎng)土壤和水果，動(dòng)物和人食用受污染的水果；人類食用感染NiV的豬肉；與感染NiV的人或動(dòng)物密切接觸。在全球不同地理區(qū)域記錄的NVD暴發(fā)中，蝙蝠與NiV傳播、感染均相關(guān)。果蝠對(duì)NiV遠(yuǎn)距離、跨物種傳播，具有重要作用。NiV能夠感染包括人在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物，在人與人之間的傳播能力有限[20]。NiV感染人主要發(fā)生在人、豬、蝙蝠相互接近的區(qū)域，如生豬集約化生產(chǎn)區(qū)域、種植了果樹遮蔭的農(nóng)場(chǎng)。豬和人食用受污染的果實(shí)，將NiV擴(kuò)散到動(dòng)物和人，受感染的豬被屠宰后，豬肉跨越大陸貿(mào)易流通，導(dǎo)致NiV在世界范圍內(nèi)動(dòng)物間傳播。果樹、椰棗、果蝠、豬和人等共同構(gòu)成了NVD這種新型致命人畜共患病的發(fā)生和傳播基礎(chǔ)。

3.2 尼帕病毒的傳播途徑

NiV傳播是通過(guò)食用含病毒的食物和接觸受感染的動(dòng)物或人體體液而發(fā)生，危險(xiǎn)因素包括接近、接觸、喂食、病毒攜帶者或者氣溶膠。孟加拉國(guó)2018年暴發(fā)的NVD確定了3種傳播途徑，即食用新鮮椰棗汁是最常見的途徑，食用發(fā)酵椰棗汁是潛在的病毒傳播途徑，接觸受感染者的分泌物。利用紅外攝像機(jī)進(jìn)行的研究表明，椰棗樹經(jīng)常被蝙蝠舔舐果實(shí)，在收集樹液的過(guò)程中，這種病毒可以在富含糖的溶液中存活數(shù)天；在感染NiV的血液樣本、細(xì)胞培養(yǎng)樣本中，NiV可以在實(shí)驗(yàn)室或野外條件下存活1周[21]。孟加拉國(guó)坦蓋爾地區(qū)報(bào)告的NiV暴發(fā)與飲用生椰棗汁有關(guān)，當(dāng)年12月至次年3月的椰棗汁采集季節(jié)，NiV的發(fā)生率會(huì)上升。對(duì)敘利亞倉(cāng)鼠霧化感染NiV的試驗(yàn)結(jié)果表明，NiV氣溶膠在近距離接觸期間傳播NiV方面也發(fā)揮作用；在NiV對(duì)雪貂的致病性研究中發(fā)現(xiàn)動(dòng)物暴露在一定劑量的NiV病毒粒子中時(shí)，會(huì)誘發(fā)其全身性疾病[22]；氣溶膠傳播是一種需要著重預(yù)防的重要傳播途徑[23]。2004年5月至12月在孟加拉國(guó)對(duì)NiV感染幸存者、醫(yī)務(wù)人員、護(hù)理人員進(jìn)行的詳細(xì)訪談，表明NiV傳播主要通過(guò)蝙蝠到人、人到人的兩種方式進(jìn)行的。在NDV暴發(fā)期間觀察到人與人之間的二次傳播，NiV可由感染患者的呼吸道傳播[24]。從植物中分離的NiV能夠感染單個(gè)或多個(gè)動(dòng)物個(gè)體，NiV的傳播鏈可能繼續(xù)以流行病的形式人與人傳播，具有感染風(fēng)險(xiǎn)的因素包括患者處理和接觸受感染者的分泌物。通過(guò)防止蝙蝠接觸椰棗汁，可以預(yù)防與蝙蝠相關(guān)的NiV感染。氣溶膠能夠傳播NiV，在醫(yī)院感染條件下，通過(guò)空氣消毒和佩戴醫(yī)用防護(hù)口罩，對(duì)預(yù)防NiV感染會(huì)發(fā)揮一定的作用。

3.3 豬是尼帕病毒傳播的重要中間宿主

馬來(lái)西亞暴發(fā)NVD期間的調(diào)查顯示，豬是NiV的中間和擴(kuò)增宿主。馬來(lái)西亞暴發(fā)NVD期間，通過(guò)對(duì)感染病例對(duì)照研究表明，人類感染NiV的主要來(lái)源是與豬直接密切接觸，只有8%的患者與豬沒(méi)有接觸。在疫區(qū)豬被屠宰后采取適當(dāng)?shù)南敬胧?，NVD疫情就能夠很快平息。1999年，NVD的首次暴發(fā)就是通過(guò)中間宿主——豬進(jìn)行傳播的，馬來(lái)西亞為了控制NDV疫情的蔓延，在這次疫情中累計(jì)撲殺了100多萬(wàn)頭豬，對(duì)馬來(lái)西亞的養(yǎng)豬業(yè)造成了毀滅性打擊，造成的間接損失難以估計(jì)。豬是NiV傳播的重要中間宿主，但是后續(xù)的NVD疫情也可以不通過(guò)中間宿主進(jìn)行傳播。2001年在孟加拉國(guó)的梅黑爾布爾，發(fā)現(xiàn)了NiV在家畜的另一種傳播途徑，病牛傳播了NiV?。辉阼貐^(qū)記錄顯示，豬、山羊、馬等均可以通過(guò)接觸感染NiV蝙蝠的分泌物感染NiV；雖然家養(yǎng)動(dòng)物在蝙蝠傳播NiV的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，但它們?cè)诜N間傳播、跨物種傳播方面的具體作用尚不清楚[25]。

研究明確NiV的傳播鏈、傳播途徑，有利于采取適當(dāng)?shù)纳锎胧┓揽豊iV。合理的切斷傳播途徑，有效控制NiV的傳染源，是目前在尚無(wú)有效疫苗藥物應(yīng)用于NiV防控條件下，防控NiV最有效途徑和方法。

4 尼帕病毒的免疫逃逸機(jī)制

4.1 尼帕病毒的免疫逃逸策略

NiV的P蛋白、V蛋白、C蛋白和W蛋白可以阻斷宿主的天然免疫反應(yīng)，其中V蛋白和W蛋白可以抑制IFN α/β的產(chǎn)生，P蛋白、V蛋白和W蛋白則阻斷了IFN的信號(hào)傳導(dǎo)能力，導(dǎo)致細(xì)胞抗病毒反應(yīng)狀態(tài)的減弱。P基因(編碼多聚酶相關(guān)蛋白)在逃避IFN介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用，該基因編碼四種蛋白，其中的P蛋白、V蛋白和W蛋白有一個(gè)共同的N端結(jié)構(gòu)域，但有不同的C端，這些蛋白質(zhì)與免疫調(diào)節(jié)劑相互作用。P蛋白、V蛋白、W蛋白與STAT1、STAT4結(jié)合[26]，通過(guò)共同的N端結(jié)構(gòu)域與STAT4相互作用，阻斷STAT4活性，P蛋白共同N端結(jié)構(gòu)域的114位～140位氨基酸殘基能夠結(jié)合STAT1和STAT4。V蛋白通過(guò)其獨(dú)特的C端與STAT5相互作用，既能抑制STAT5的功能且也能與STAT2相互作用，但與STAT3不相互作用[27]。在先天性免疫抑制中，W蛋白通過(guò)抑制模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)途徑和IFN應(yīng)答信號(hào)，導(dǎo)致IRF-3激活和IFN釋放的PRR刺激被阻斷，未被磷酸化的STAT蛋白被W蛋白阻斷在宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)[28]；這些蛋白與STAT1和STAT2的相互作用阻斷了誘導(dǎo)IFN的STAT酪氨酸磷酸化，抑制JAK-STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的宿主抗病毒反應(yīng)[29]。

NiV病毒性腦炎患者腦組織中存在抗原陽(yáng)性的內(nèi)含物，這表明先天性反應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng)在預(yù)防病毒傳播方面都存在不足。由于樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)不是NiV感染的靶細(xì)胞，特別是在呼吸道和肺部，導(dǎo)致DC捕獲抗原和阻礙病毒效率低下。NiV蛋白抑制免疫細(xì)胞中MHCⅠ分子的表達(dá)，導(dǎo)致抗原遞呈細(xì)胞的遞呈抗原被抑制，增加刺激適應(yīng)性反應(yīng)的時(shí)間，最終導(dǎo)致病毒在其他靶器官中持續(xù)存在與傳播。除此之外，病毒誘導(dǎo)的免疫逃逸表明病毒在腦組織中的持續(xù)存在，并導(dǎo)致人類復(fù)發(fā)和遲發(fā)的致命性腦炎。生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)了病毒與宿主其他關(guān)鍵基因(如宿主防御的TLR基因、神經(jīng)發(fā)生的Notch基因以及與血腦屏障和腦炎有關(guān)的TJP1、FHL1和GRIA3等基因)的典型相互作用模式，表明NiV基因組中存在的miRNAs在抑制宿主免疫應(yīng)答基因，協(xié)助病毒傳播和發(fā)病機(jī)制等方面可能發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。

NiV感染宿主過(guò)程中，各種病毒相關(guān)的免疫拮抗蛋白會(huì)破壞宿主的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致宿主發(fā)病，表現(xiàn)出臨床狀況。野生型NiV已經(jīng)進(jìn)化出一種獨(dú)特的免疫拮抗劑策略，利用獨(dú)特的RNA編輯機(jī)制，控制多種拮抗蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致宿主最有效的免疫拮抗劑延遲表達(dá)。在這種情況下，宿主的抗病毒反應(yīng)與相關(guān)的炎癥反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，部分地限制病毒在某些宿主中的復(fù)制和發(fā)病。盡管NiV在感染早期能夠有效地抑制抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但部分研究者認(rèn)為也釋放了一定數(shù)量的炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管通透性的提高，有利于病毒的傳播[31]。

4.2 宿主免疫系統(tǒng)差異導(dǎo)致的尼帕病毒免疫逃逸

關(guān)于NiV的宿主免疫反應(yīng)研究報(bào)道顯示，NiV對(duì)蝙蝠長(zhǎng)期穩(wěn)定感染，維持NiV在自然界中的長(zhǎng)期存在，對(duì)人類和豬等家畜造成致命的臨床癥狀。NiV在宿主之間的兩種不同臨床表現(xiàn)，表明NiV的免疫反應(yīng)具有宿主特異性，這與宿主免疫系統(tǒng)差異及NiV的免疫逃逸方式相關(guān)。

果蝠先天免疫系統(tǒng)屬于Ⅰ型IFN系統(tǒng)，能夠限制NiV在體內(nèi)的早期病毒復(fù)制[32]，這種作用方式與一些IFN刺激基因(IFN stimulating gene,ISG)有關(guān)，特別是參與非炎癥途徑的基因，蝙蝠與嚙齒動(dòng)物或人類的情況不同，蝙蝠的IFN反應(yīng)增強(qiáng)與慢性炎癥沒(méi)有關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致蝙蝠細(xì)胞對(duì)病毒攻擊沒(méi)有立即作出反應(yīng)，達(dá)到了限制NiV復(fù)制的水平。另外，蝙蝠具有較高水平的原始免疫球蛋白，具有更好的免疫特異性，有利于B淋巴細(xì)胞的直接激活并產(chǎn)生抗體。在這種情況下，B細(xì)胞可能沒(méi)有經(jīng)過(guò)突變和親和力成熟階段，導(dǎo)致蝙蝠較其他物種產(chǎn)生的體液免疫反應(yīng)更差和難以產(chǎn)生較高滴度的抗體。這些特征導(dǎo)致NiV清除延遲和持續(xù)感染。在果蝠和倉(cāng)鼠身上進(jìn)行NiV免疫比較研究證明了這一點(diǎn)，NiV在蝙蝠內(nèi)皮細(xì)胞中的增殖和脫落較少，攻毒后抗體水平相對(duì)較低。有報(bào)道稱，誘導(dǎo)蝙蝠IFN的特絲蛋白能夠抑制果蝠細(xì)胞中NiV的復(fù)制，并作為一種天然免疫抗病毒蛋白，促進(jìn)宿主對(duì)抗病毒誘導(dǎo)的病理變化[33]。

蝙蝠體內(nèi)防止NiV完全消除的另一種免疫機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)蝙蝠對(duì)NiV生存的抗病毒反應(yīng)。在蝙蝠宿主體內(nèi)，NiV利用針對(duì)先天免疫系統(tǒng)的免疫逃避方式，保持最低水平的復(fù)制，逃避被宿主免疫攻擊，并在蝙蝠宿主體內(nèi)維持長(zhǎng)期生存。這種免疫逃避方式是通過(guò)NiV編碼的輔助蛋白介導(dǎo)，通過(guò)適應(yīng)蝙蝠宿主對(duì)NiV的調(diào)控作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

NiV感染宿主過(guò)程中存在多種途徑逃逸宿主的天然免疫和適應(yīng)性免疫，這是NiV目前無(wú)法依賴傳統(tǒng)的抗體抗原的途徑去制備NiV防控的相關(guān)疫苗和藥物的原因，另外NiV感染不同宿主的致病性存在明顯差異，這可能與NiV逃避宿主免疫應(yīng)答的能力和程度有關(guān)。

5 討論與展望

不斷加劇的人類活動(dòng)和氣候變化，使人類與蝙蝠的生存空間交叉程度日益升高，促進(jìn)病毒蔓延、傳播。NiV頻繁的發(fā)生跨物種傳播、較高的病死率和在人群中間歇性暴發(fā)NVD，表明NiV的防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻。雖然目前NiV的防控尚無(wú)有效的疫苗和藥物，但研究人員正通過(guò)構(gòu)建病毒載體疫苗[34]、中和性抗體開發(fā)[35]、中和抗體雞尾酒療法[36]、以及針對(duì)受體結(jié)合蛋白的特異性抗體[37]等方法，開發(fā)有希望應(yīng)用于NiV的預(yù)防及治療性抗體，尋找可用于合理疫苗設(shè)計(jì)的保護(hù)性抗原表位，開發(fā)針對(duì)性的表位疫苗。闡明NiV在不同宿主中的進(jìn)化、適應(yīng)過(guò)程，能夠?yàn)榭茖W(xué)有效的防控NVD提供依據(jù)。

NVD的防控是一個(gè)全局性的防控工作，應(yīng)當(dāng)防患于未然。當(dāng)前我國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)人或動(dòng)物感染NiV報(bào)道，但我國(guó)與印度、馬來(lái)西亞等東南亞國(guó)家接壤，與這些國(guó)家人員、貨物往來(lái)頻繁，病毒的天然宿主-果蝠在我國(guó)南方地區(qū)也普遍存在，且曾從果蝠血液樣本中檢測(cè)到NiV的N蛋白、P蛋白陽(yáng)性抗體，所以不排除NiV具有傳入我國(guó)的可能性，建議相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)NiV的監(jiān)測(cè)，特別是邊境接壤地區(qū)的家養(yǎng)動(dòng)物及野生動(dòng)物，定期采取核酸及血清學(xué)方法檢測(cè)NiV病原及抗體；豬作為NiV傳播的重要傳播中間宿主，而我國(guó)作為世界上最大的生豬飼養(yǎng)國(guó)，國(guó)內(nèi)生豬養(yǎng)殖企業(yè)在預(yù)防非洲豬瘟等其他動(dòng)物疫病過(guò)程中，也應(yīng)當(dāng)注意區(qū)分NiV與其他豬源病毒的感染。NiV作為一種重要的新發(fā)人與動(dòng)物共患病原，科學(xué)有效地防控NiV感染對(duì)維護(hù)我國(guó)公共衛(wèi)生安全和保障安全畜產(chǎn)品供應(yīng)具有重要的意義。