影像學(xué)方法在評估多發(fā)性骨髓瘤骨髓浸潤病變中的應(yīng)用

勵 曄，崔志新

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，河北承德 067000）

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二大最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,其特征是骨髓內(nèi)單克隆漿細(xì)胞的異常增殖。目前，X線、CT、MRI、PET等多種影像學(xué)方法在多發(fā)性骨髓瘤的診斷、分期及療效評估等方面發(fā)揮著重要作用，而磁共振成像(MRI)是骨髓浸潤性病變診療中的主要預(yù)測因素之一，它可以評估MM患者的腫瘤負(fù)荷。另外，影像學(xué)檢查可精確定位病灶，提高局部骨髓穿刺活檢的陽性率，為化療及手術(shù)治療提供定位引導(dǎo)。現(xiàn)對在多發(fā)性骨髓瘤診療中各種影像學(xué)方法的應(yīng)用價值及研究進(jìn)展綜述如下。

1 多發(fā)性骨髓瘤

在MM中，M蛋白的產(chǎn)生及刺激破骨細(xì)胞的各種細(xì)胞因子的分泌會導(dǎo)致終末器官損傷，包括高鈣血癥(C)、腎功能衰竭(R)、貧血(A)和骨病(B)（如溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折等),稱為CRAB特征[1],其中骨髓浸潤是MM最突出的特征之一。MM包括5種不同浸潤模式，分別為正常型、局灶型、彌漫型、混合型、鹽和胡椒型[2]。MM患者的治療方案取決于年齡、并發(fā)癥和既往治療等因素，雖然目前MM仍無法治愈，但其預(yù)后因患者情況而各有不同。

2 MM性骨髓瘤影像學(xué)方法

2.1 X線檢查（X-ray）

傳統(tǒng)的X線檢查是檢測多發(fā)性骨髓瘤患者骨浸潤病變的常用方法,其成本較低、應(yīng)用較廣泛[3]。X線檢查可準(zhǔn)確、直觀地顯示MM骨骼的變化：從正常的骨骼到廣泛的骨骼病變并伴有病理性骨折。有研究發(fā)現(xiàn)骨病變與腫瘤負(fù)荷和預(yù)后密切相關(guān)，因此，X線影像的改變被納入他們的臨床分期系統(tǒng)，其中有圓形溶骨性病變影像表現(xiàn)的被歸納D-SⅢ期疾病[4]。然而，影像學(xué)檢查結(jié)果的預(yù)后價值可能存在爭議，一些研究發(fā)現(xiàn)X線影像的改變并不是評估MM可靠預(yù)測因子，這可能與一些在X線檢查中影像表現(xiàn)正常的患者而實際上預(yù)后較差等因素有關(guān)。

由于X線檢查存在一定的局限性，它在很大程度上被新的成像技術(shù)所取代。其原因可能有以下幾點：首先，傳統(tǒng)X線檢查的敏感性有限；此外，它有30%～70%的假陰性率，這可能導(dǎo)致MM病變的漏診；最后，傳統(tǒng)的X線檢查要求患者多次重新定位,可能帶來不便。

2.2 電子計算機斷層掃描（CT）

2.2.1 全身低劑量CT（whole-body low dose computer tomography，WBLDCT） 在橫斷面成像技術(shù)中，WBLDCT在評估骨折風(fēng)險、縮短檢查時間和發(fā)現(xiàn)髓外病變表現(xiàn)方面優(yōu)于傳統(tǒng)X線檢查，因此，歐洲骨髓瘤協(xié)會建議WBLDCT應(yīng)該取代傳統(tǒng)的X線檢查作為標(biāo)準(zhǔn)的成像技術(shù)[5]?；颊咴趻呙钑r處于仰臥位，舒適度更高，這也提高了該掃描技術(shù)的可操作性，同時，低劑量CT掃描能夠以三維的方式顯示骨骼病變，而且可提供三維數(shù)據(jù)。WBLDCT的敏感性為70%，特異性為90%，且具有全身覆蓋和較低有效劑量的優(yōu)勢。此外，最近的一項研究結(jié)果顯示，WBLDCT不僅可以評估局灶性溶骨性病變，還可以通過分析周圍髓質(zhì)的衰減模式評估彌漫性骨髓受累情況[6]。

國際骨髓瘤工作組推薦WBLDCT作為單克隆免疫球蛋白血癥、冒煙型骨髓瘤、MM和疑似疾病復(fù)發(fā)病例的一線成像方式。歐洲腫瘤學(xué)會和歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)指南提倡使用WBLDCT作為檢測相關(guān)溶骨性病變的新標(biāo)準(zhǔn)。與全身MRI相比，WBLDCT在評估局灶性病變數(shù)量、分期和骨受累程度方面的價值幾乎完全一致。然而，WBLDCT也存在一定的局限性，如在整個MM疾病過程中無法評估既往骨破壞區(qū)域的疾病活動性。

2.2.2 雙能量計算機斷層掃描（dual-energy CT, DECT） 現(xiàn)代CT設(shè)備，特別是第三代雙能量CT，可以實現(xiàn)低有效劑量掃描。與單參數(shù)CT值相比，第三代雙能量CT通過多參數(shù)成像，在骨髓浸潤模式分類方面具有更大的潛力。Kosmala等[7]使用第三代雙能量CT評估MM患者，研究結(jié)果顯示：其敏感性高于常規(guī)CT檢查方法，診斷性能與MRI相當(dāng)。雙能量CT采用的虛擬去鈣(VNCa)成像技術(shù)，通過計算去除松質(zhì)骨骨小梁后的骨髓密度，可以進(jìn)一步量化骨髓衰減值，從而有助于準(zhǔn)確評估MM治療后的反應(yīng)，這種方法被認(rèn)為是評估骨髓瘤療效的重要輔助手段。

近年來的一些研究表明，DECT采用虛擬去鈣技術(shù)，在評估MM的骨髓浸潤模式方面具有較高的敏感性。此外，Kosmala等[7]發(fā)現(xiàn)，一般情況下，MM的正常型不能與健康的骨髓進(jìn)行定量區(qū)分，而雙能量CT多參數(shù)成像可以區(qū)分正常型的MM患者和健康受試者。Thomas等[8]首次證明VNCa-DECT骨髓成像對診斷MM骨髓浸潤具有優(yōu)勢，且可提高對高級別彌漫性浸潤病變的檢測能力。

正常成人骨髓多為黃骨髓，主要成分是脂肪，當(dāng)骨髓出現(xiàn)病理改變時，脂肪被液體成分所取代后，導(dǎo)致病變部位VNCa CT值不同程度升高，當(dāng)去除高密度鈣質(zhì)的干擾后，能夠在VNCa圖像上觀察到該處CT值的升高[9]。目前，MM的浸潤模式以MRI為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)MRI圖像選擇ROI時，MM患者中各種浸潤模式的VNCa衰減數(shù)值存在顯著差異，這表明可以使用DECT進(jìn)行MM浸潤模式的分類。因此，對于MR和PET/CT檢查方法有禁忌癥的患者，雙能量CT可作為替代成像方式。

2.3 磁共振檢查（magnetic resonance imaging, MRI）

MRI的成像優(yōu)勢可有利于發(fā)現(xiàn)骨髓的早期破壞區(qū)域[10],同時，MRI成像被認(rèn)為是評估骨髓彌漫性浸潤的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。

全身磁共振成像(WB-MRI)被認(rèn)為是檢測骨髓浸潤最敏感的成像技術(shù)，因此被納入了國際骨髓瘤工作組提出的新的骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[12，13]，可用于所有疑似為無癥狀骨髓瘤或孤立性漿細(xì)胞瘤的患者。WB-MRI因其良好的軟組織對比度[14，15]，可通過早期檢測骨髓病變來改善多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后。

彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）是一種測量水分子布朗運動的磁共振技術(shù),是檢測骨髓病變最敏感的序列，能夠以無創(chuàng)的方式定量監(jiān)測骨髓浸潤情況。然而，DWI缺乏特異性,其信號強度增加的表現(xiàn)應(yīng)與其他圖像聯(lián)合進(jìn)行診斷，包括T1加權(quán)圖像、脂肪抑制T2加權(quán)圖像，必要時包括CT圖像。全身彌散加權(quán)成像(wholebody diffusion weighted imaging, WBDWI)可以對整個治療過程中疾病的變化情況進(jìn)行全面評估。表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coeffi cient, ADC)值是彌散加權(quán)磁共振成像（DW-MRI）中的一個重要定量參數(shù)，它反映了水分子的核質(zhì)比、細(xì)胞數(shù)量和擴散能力。多項研究發(fā)現(xiàn)，ADC值降低與部分癌癥的惡性程度相關(guān)，與正常骨髓相比，多發(fā)性骨髓瘤的骨髓病變在低b值(≤100s/mm2)和高b值(500s/mm2～1000s/mm2)DWI圖像上表現(xiàn)為信號強度增加，而病變ADC值較正常骨髓減低，這可能是細(xì)胞數(shù)量增多及脂肪含量減低造成的。在MM患者治療緩解的群體中，整個骨髓高b值圖像信號減低，平均ADC值最初表現(xiàn)為升高，而此時T1WI和T2WI圖像無明顯變化，表明DWI信號的變化可作為早期評估治療反應(yīng)的有效指標(biāo)。但在Messiou等[12]的研究結(jié)果中，ADC值在化療后20周表現(xiàn)為下降趨勢，這可能是死亡的腫瘤細(xì)胞被組織中的巨噬細(xì)胞清除、組織結(jié)構(gòu)重塑及脂肪成分的延遲恢復(fù)等因素共同作用的結(jié)果。

雖然ADC值尚未被納入使用于DW-MRI的預(yù)后模型，但我們可以通過兩個原因推測它的預(yù)后潛力。首先，ADC值被認(rèn)為是評估MM患者早期治療反應(yīng)的有價值工具，在預(yù)測生存方面具有潛在作用；其次，在MM以外的惡性腫瘤中也發(fā)現(xiàn)ADC值有預(yù)后作用，這激發(fā)了其在MM領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。假設(shè)DWI的基線ADC值具有預(yù)后價值，這將有助于指導(dǎo)治療方案的選擇，就此可進(jìn)一步評估MM患者無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期(OS)之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨髓的ADC平均值可預(yù)測PFS和OS，這提示基線DWI成像在評估新診斷MM患者風(fēng)險分層中具有一定的價值，此有待于更多的研究進(jìn)行證實[16]。

然而，MRI也存在一定的局限性：價格偏高，且掃描時間長，其對骨髓病變的評價缺乏一定的特異性；此外，有金屬植入物或幽閉恐懼癥的患者不能進(jìn)行此項檢查。

2.4 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）

PET-CT（positron emission tomography-computed tomography）全稱為正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像儀，是一種將 PET（功能代謝顯像）和CT（解剖結(jié)構(gòu)顯像）兩種先進(jìn)的影像技術(shù)結(jié)合在一起的新型的影像設(shè)備。PET-CT通常使用氟脫氧葡萄糖(FDG)和放射性核18氟(18F)作為示蹤劑，能夠?qū)λ鑳?nèi)和髓外骨髓瘤的葡萄糖代謝進(jìn)行可視化，它能夠檢測到髓內(nèi)和髓外局灶性病變，兩者都具有顯著的預(yù)后價值[17]。18F-FDGPET/CT可作為評估疾病進(jìn)展或穩(wěn)定性治療反應(yīng)變化的早期預(yù)測因子，特別是對于髓外病變，它在治療反應(yīng)評估方面優(yōu)于MRI[18]，可以顯示細(xì)胞代謝活性的增加，在監(jiān)測腫瘤代謝活性方面具有更高的特異性。同時，PET-CT能夠判斷新診斷和多發(fā)性、復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者的疾病活動，也可用于預(yù)測接受異基因干細(xì)胞移植治療的MM患者的生存率[19]。因此，該技術(shù)可作為評估和監(jiān)測治療反應(yīng)的首選功能成像方式。

為了使18F-FDGPET/CT圖像標(biāo)準(zhǔn)化，人們通過定量代謝參數(shù)對圖像進(jìn)行病變分割，其中最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）是與腫瘤葡萄糖攝取和增殖代謝活性相關(guān)的半定量參數(shù)。Bailly等[20]認(rèn)為，18F-FDGPET/CT定量參數(shù)的變化也是一個研究的對象，他們計算了來那度胺、硼替佐米和地塞米松三個周期治療前后患者的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值的變化(ΔSUVmax)，提示ΔSUVmax是MM患者的一個獨立預(yù)后因素。此外，基于炎癥反應(yīng)指數(shù)（IBI）評分是衡量MM患者不同程度骨髓病變的客觀指標(biāo)，可以彌補許多定量方法的局限性，因為它包括骨骼中所有代謝活動性疾病，無論是局灶性還是彌漫性疾病。此外，IBI評分的變化可以提供一個客觀參數(shù)（連續(xù)變量)，作為臨床評估和多中心研究的參考。因此，根據(jù)診斷性18F-FDGPET/CT計算的IBI評分也是MM患者潛在的獨立預(yù)后因素之一。

近年來，PET-MR（Ipositron emission tomographymagnetic resonance imaging）是一種新興混合成像技術(shù)，它將PET(正電子發(fā)射計算機斷層顯像）的分子成像功能與MR（I核磁共振成像）卓越的軟組織對比功能有效地結(jié)合起來，通過一站式檢查，能夠提供形態(tài)學(xué)、骨髓脂肪含量、骨髓細(xì)胞數(shù)量和代謝活動等信息，并且能夠檢測骨髓受累程度及評估治療反應(yīng)。在MM病變和非腫瘤病變骨髓中，PET/CT或PET/MRI在衰減校正和半定量化方面具有相同的性能和較高的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值相關(guān)性。 PET/MRI能提高M(jìn)M患者的局灶性病變檢測能力和初始分期的準(zhǔn)確性，也能夠定位殘留病變，因此，對完全緩解患者的治療方案有一定的指導(dǎo)作用。

PET技術(shù)的主要局限性是無法檢測到亞厘米的病變，活動性感染期間的炎癥及經(jīng)過一兩個月化療患者的檢查結(jié)果也可能發(fā)生假陽性。除此之外，還存在缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的解釋、成本高和可用性差等局限性。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，全身MRI檢查能夠?qū)M患者進(jìn)行初始分期，此方法無電離輻射，且能夠敏感地檢測局灶性和彌漫性骨髓浸潤。采用DWI成像可對MM骨髓浸潤情況進(jìn)行量化評價，具有重要的應(yīng)用價值。此外，雙能CT的虛擬去鈣技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對MM骨髓浸潤模式的分類，可進(jìn)一步對MM的浸潤情況及療效進(jìn)行更好的評估。應(yīng)用18F-FDGPET/CT檢查，能夠區(qū)分活躍和非活躍性病變，對于MM的重新分期及復(fù)發(fā)的檢測具有重要的臨床應(yīng)用價值?？傊?，綜合使用多種影像學(xué)技術(shù)檢查有助于對MM疾病進(jìn)行早期診斷，并準(zhǔn)確評估療效，為提高患者生存率和生活質(zhì)量作出貢獻(xiàn)。