白內(nèi)障術(shù)后角膜上皮功能障礙的研究進展

馮曉倩，黎海平

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）

白內(nèi)障是晶狀體混濁或透明度下降所導致的致盲性眼病[1]，盡管白內(nèi)障幾乎是可治愈的疾病，但它仍是世界各地視力障礙的最主要的原因之一[2]。其中年齡相關(guān)性白內(nèi)障是最常見的白內(nèi)障類型，而且由于人口老齡化的問題，在未來幾十年，白內(nèi)障仍將繼續(xù)是中國主要的公共衛(wèi)生問題之一[3]。這一疾患使患者的生活質(zhì)量明顯下降，目前最有效的治療方式為手術(shù)治療，其中白內(nèi)障超聲乳化術(shù)最為普及，但手術(shù)不可避免地會對患者的眼表及眼內(nèi)組織造成一定的損傷，繼而導致相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生。角膜上皮功能障礙（corneal epithelial dysfunction, CED）這一概念是我國孫旭光首先提出的,是指角膜緣干細胞在沒有功能失代償?shù)那闆r下，角膜上皮細胞再生、連接、粘附及移行功能異常，白內(nèi)障術(shù)后CED最早表現(xiàn)為角膜上皮對熒光素的通透性增加，局限性角膜上皮水腫及點狀著色，若未能及時診治則有可能發(fā)展為角膜潰瘍，嚴重影響患者術(shù)后的視覺質(zhì)量恢復(fù)，若遷延不愈，還會表現(xiàn)為神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變[4]。部分患者在術(shù)后會出現(xiàn)相應(yīng)的CED癥狀，如視力下降、眼紅、磨砂感、異物感等[5]。白內(nèi)障術(shù)后CED這一術(shù)后并發(fā)癥會嚴重影響患者術(shù)后視覺的質(zhì)量恢復(fù)和速度恢復(fù)，進而導致患者對術(shù)后視覺恢復(fù)效果滿意度大打折扣，因此，應(yīng)該給予足夠的重視，對白內(nèi)障術(shù)后CED有更加全面、清晰的認知，爭取及時診治，避免漏診、誤診，以免因此造成不可挽回的視覺損害。

1 白內(nèi)障術(shù)后CED的發(fā)病機制及病因

1.1 角膜上皮相關(guān)因素

角膜上皮層由細胞層（由外向內(nèi)分別是表層細胞、翼狀細胞、基底細胞）及基底膜構(gòu)成，基底膜通過半橋粒與基底細胞相連接[6]。角膜上皮層再生的能力較強，且角膜上皮細胞通過細胞連接形成了一道具有選擇通透性的功能性屏障[7]。角膜上皮的完整修復(fù)需要上皮細胞的再生、粘附及移動，上皮細胞的粘附即細胞之間的緊密連接及基底膜與上皮細胞之間的半橋粒結(jié)構(gòu)[8]。白內(nèi)障手術(shù)屬于眼前段手術(shù)，而眼前段手術(shù)術(shù)后CED的發(fā)病原因為角膜上皮的修復(fù)和更新異常[9]。臨床上老年性白內(nèi)障多見，所以患者普遍都是老年人，他們的角膜緣干細胞的增殖能力較低，術(shù)后角膜上皮修復(fù)異常[10]。Lohmann等[11]研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障術(shù)后患者角膜上皮細胞連接功能障礙且角膜代謝較前降低，角膜上皮通透性增加，1年后上述變化才恢復(fù)正常。也有研究表明，CED患者角膜上皮病變處的半橋粒密度較正常區(qū)域低[8]。角膜神經(jīng)可表達許多生物活性物質(zhì)的神經(jīng)化學肽，其中大部分角膜神經(jīng)都可表達P物質(zhì)（substance P，SP）或者降鈣素相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP)[12]。這兩種神經(jīng)肽不僅參與了角膜上皮的營養(yǎng)作用，還有助于角膜上皮的愈合[13,14]。而白內(nèi)障手術(shù)切開了部分的角膜神經(jīng)，使其結(jié)構(gòu)和功能受到影響，術(shù)后需數(shù)月才能恢復(fù)至正常水平[15]。角膜上皮無血管組織，其所需的電解質(zhì)及氧氣等需從淚膜獲得，因此，淚膜的電解質(zhì)平衡對于角膜上皮的生物學功能至關(guān)重要，所以，除非滴眼液的電解質(zhì)平衡與人的淚膜精準匹配，否則就會對患者的角膜上皮造成一定的損傷[16]。白內(nèi)障手術(shù)過程中表麻藥的使用會影響淚膜的穩(wěn)定性及角膜知覺，導致角膜上皮剝脫，此外，因大多滴眼液含有防腐劑（如苯扎溴銨），術(shù)后滴眼液的使用會破壞角膜上皮聯(lián)結(jié)帶，導致其通透性增加，進而造成上皮的點狀剝脫[17]。有研究表明，非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、廣譜抗生素類、抗青光眼藥物等均會使角膜上皮有不同程度的損傷[18-21]。另外，術(shù)中顯微鏡的照射及手術(shù)室空調(diào)的使用會使角膜干燥，即使為了保持角膜透明和濕潤頻繁沖洗角膜，角膜上還是不可避免地會受到損害，且術(shù)中的機械操作等也會損傷角膜上皮[22]?？傊變?nèi)障手術(shù)會使角膜上皮層的結(jié)構(gòu)和功能均受到影響，進而導致患者出現(xiàn)角膜上皮功能障礙的相關(guān)癥狀及體征。

1.2 白內(nèi)障術(shù)前已存在的相關(guān)高危因素

1.2.1 硅油 有研究表明，兔眼角膜直接接觸硅油后會引起角膜上皮水腫；此外，若硅油溢入前房后角膜內(nèi)皮，會導致角膜內(nèi)皮細胞功能障礙，進而誘發(fā)角膜上皮水腫、缺損、失代償?shù)??？傊?，硅油會通過直接或間接作用損傷角膜上皮[23]。

1.2.2 糖尿病 角膜知覺減退是角膜上皮病變相關(guān)的因素之一，因角膜知覺減退會導致患者瞬目減少，進而影響淚膜，而糖尿病患者罹患糖尿病的時長、血糖控制情況、糖尿病視網(wǎng)膜病變的情況等都可能與角膜知覺減退有關(guān)[24]。糖尿病影響角膜知覺減退的可能機制有：統(tǒng)一機制、神經(jīng)纖維數(shù)量減少和長度縮短理論和免疫機制[24-26]。但相關(guān)影響機制還有待進一步證實。有研究表明，2型糖尿病患者的瞼板腺發(fā)生了多種細胞學改變，包括腺泡細胞單位的擴張、萎縮或纖維化、密度降低，脂質(zhì)沉積，炎性細胞的浸潤，腺管開口的狹窄、堵塞及纖維化，這些病理變化導致患者的淚膜不穩(wěn)定[27]。此外，2型糖尿病患者的結(jié)膜上皮細胞及杯狀細胞的數(shù)量較正常顯著減少，導致黏蛋白的分泌明顯減少，繼而影響淚膜的穩(wěn)定性；而且由于微血管病變等原因，患者的淚液分泌減少，結(jié)膜細胞分泌了較多炎性因子進一步抑制了淚液分泌，最終致使2型糖尿病患者的淚膜穩(wěn)定性下降[28]。也有研究表明，2型糖尿病患者角膜上皮基底膜異常，基底下神經(jīng)密度降低以及角膜敏感度降低，且患者的瞼板腺、結(jié)膜、淚膜、角膜的正常生理及代謝均受到影響，最終影響角膜上皮的正常修復(fù)[29]。

1.2.3 瞼板腺功能障礙 瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction, MGD）患者的脂質(zhì)層偏薄，分泌脂質(zhì)的質(zhì)、量異常，導致患者淚膜脂質(zhì)層異常，淚液蒸發(fā)快，繼而使角膜上皮相對干燥且通透性增加，較易發(fā)生CED[23]。同時，MGD 與瞼板腺感染相關(guān)，且MGD患者瞼緣微生物的分解產(chǎn)物可介導眼表炎癥，加重角膜上皮的損傷[30]。

1.2.4 其它 患者術(shù)前即合并倒睫、干眼、瞼緣炎、高血壓、銀屑病、類風濕等基礎(chǔ)疾病，以及長期頻繁使用激素類滴眼液、角膜營養(yǎng)不良及術(shù)后護理不當?shù)取?/p>

2 診斷

診斷白內(nèi)障術(shù)后CED應(yīng)符合以下條件[5]：（1）患者術(shù)前無角膜上皮異常改變；（2）術(shù)后1～4周患者角膜上皮出現(xiàn)點狀著色、片狀缺損、假樹枝狀渾濁及潰瘍等，患者視功能嚴重受損；（3）使用保護角膜上皮的藥物后患者相應(yīng)的臨床癥狀及體征明顯改善。術(shù)后CED的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，除了用裂隙燈觀察角膜上皮輔助診斷外，還可以借助角膜共聚焦顯微鏡觀察角膜上皮基底細胞的形態(tài)、密度及上皮下神經(jīng)纖維等，應(yīng)用前節(jié)光學相干斷層掃描記錄術(shù)前術(shù)后患者患者的角膜上皮厚度。

3 治療

CED的處理原則[4]：（1）停用之前使用的藥物，早期使用不含防腐劑的玻璃酸鈉及促進角膜上皮愈合的眼用凝膠，伴有炎癥時可疊加使用較小劑量的低濃度糖皮質(zhì)激素；（2）若角膜上皮出現(xiàn)缺損，可佩戴繃帶鏡，晚間使用抗生素眼膏；（3）可應(yīng)用自體血清治療神經(jīng)營養(yǎng)性角膜患者，對于發(fā)展為遷延性角膜患者，可晚間預(yù)防性地應(yīng)用抗生素眼膏，如若必要，可以選擇羊膜移植治療。

白內(nèi)障術(shù)后CED的治療方式大致可以分為以下幾種：

3.1 人工淚液

人工淚液的成分主要包括水、鹽類和某些聚合物（如透明質(zhì)酸、纖維素衍生物及聚乙烯醇等），盡管缺乏自然淚液的蛋白質(zhì)，但仍具有增強淚膜的穩(wěn)定性、減輕眼表壓力、提高光學質(zhì)量及潤滑等效用，潤滑作用可以增加眼表的濕潤度，在眨眼時減少角膜的摩擦，以此降低角膜損傷，而且透明質(zhì)酸可以保護角膜上皮，并促進角膜細胞的遷移[31,32]。

3.2 自體血清

自體血清（autoserum, AS）是良好的淚液替代品。AS和天然淚液具有某些相似的特性，如pH、滲透壓及生物力學特性等，它可以抑制眼表上皮細胞的凋亡，增加患者結(jié)膜杯狀細胞的密度，且具有潤滑功能、抗炎、抗微生物和營養(yǎng)上皮等功能,但AS的制備過程中，由于白細胞的存在使促炎因子增多，可能會對部分患者有害[33]。同種異體血清（allogeneic serum, ALS）可以作為AS的替代方案，且相對于AS而言，ALS具有以下優(yōu)勢：ALS可以通過篩選細胞因子的組成進而提高功效；用ALS替代AS后，AS中存在的炎癥因子將不會直接轉(zhuǎn)移至眼睛；而且ALS可以大量合成，提高了治療效率[34]。富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）是通過離心獲得的血小板濃縮物[35]。PRP制劑包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factors,PDGF）、富含生長因子血漿（plasma rich in growth factors，PRGF）等[33]。這些PRP制劑具有足夠的安全性和有效性，它們可以使患者的淚膜質(zhì)量及干眼癥狀得到改善，如PRGF可以顯著促進角膜細胞和結(jié)膜成纖維細胞的增殖和遷移，且具有抗炎作用[36,37]。臍帶血血清（cord blood serum, CBS）在分娩時可大量獲取，CBS內(nèi)含有生長因子及抗炎因子，它可以顯著地改善患者整體的角膜神經(jīng)形態(tài)及主觀癥狀[38]。

3.3 繃帶鏡

目前，繃帶鏡（candage contact lens, BCL）已被廣泛用于治療眼表疾病，白內(nèi)障術(shù)后及早使用BCL可以提升患者的舒適度，且能改善相應(yīng)眼表癥狀。BCL中硅水凝膠BCL是其中應(yīng)用最廣泛的一個類型，后者有良好的吸水能力，可以模擬淚液的脂質(zhì)層鎖住水分，減少眼淚的蒸發(fā)，增加淚膜的穩(wěn)定性，提供角膜上皮修復(fù)所需的營養(yǎng)物質(zhì)及相對穩(wěn)定的微環(huán)境。此外，BCL可以避免角膜因瞬目或眼球運動等的再次損傷，有益于角膜上皮的修復(fù)[39,40]。

3.4 羊膜移植

羊膜（amnioticmembrane, AM）來源于細胞滋養(yǎng)層，位于胎盤的最內(nèi)層，不僅薄還透明，且有一定的彈性，在光鏡下可分為5層，但在臨床應(yīng)用的大多為致密層、基底層及上皮細胞層這3層[41]。羊膜的上皮細胞表面有微絨毛，基底部有足突樣結(jié)構(gòu)等，這些超微結(jié)構(gòu)使羊膜具有以下功能：覆蓋上皮、較強的分泌能力及轉(zhuǎn)運功能，且可以防止細菌入侵[42]。羊膜富含多種活性因子，可以快速穩(wěn)定眼表結(jié)構(gòu)，在用于角膜修復(fù)時，它首先可以作為物理支撐，隨著與角膜的緊密接觸，各種活性因子陸續(xù)釋放，促進角膜修復(fù)[43]。羊膜的基底膜與角膜上皮的基底膜有類似的組織成分，因此，有助于上皮細胞的粘附、移行及分化。羊膜還含有P物質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子，對角膜神經(jīng)有營養(yǎng)作用；而且羊膜在一定程度上可以抑制新生血管，抑制瘢痕，改善預(yù)后，其本身的抗原性較低，移植反應(yīng)較輕[44]。此外，有研究表明，羊膜升高了藥物在淚液的質(zhì)量濃度，可以視其為一個良好的藥物釋放系統(tǒng)[41]。羊膜的生物學特性及免疫學特性使其成為修復(fù)角膜的較好選擇。

3.5 前基質(zhì)針刺術(shù)

角膜前基質(zhì)針刺術(shù)（anterior stromal puncture，ASP）可以直接作用于病變的角膜上皮，加強上皮層與前基質(zhì)層的附著，從而穩(wěn)定上皮細胞的功能[45]。胡歡等[46]研究表明，ASP是治療CED及其誘發(fā)的炎癥的有效措施，且ASP可以修復(fù)CED所導致的上皮下神經(jīng)缺損。

3.6 其它

CED的治療方式還包括準分子激光治療性角膜切削術(shù)、病灶上皮刮除術(shù)、中醫(yī)中藥治療，以及其它治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，如自體血清聯(lián)合人工淚液等有效的聯(lián)合治療方案。

4 預(yù)防

白內(nèi)障術(shù)后CED的發(fā)生會使患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響，因此，不僅要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，還要做好預(yù)防工作?？梢詮囊韵聨讉€方面采取預(yù)防措施：（1）術(shù)前詳細詢問患者病史，及時完善必要的檢查，排除CED相關(guān)疾病，若患者有相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，待病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后再行白內(nèi)障手術(shù)，盡量減少術(shù)前用藥等。（2）設(shè)置合適的手術(shù)參數(shù)：根據(jù)術(shù)中情況調(diào)節(jié)灌注、流速、超聲能量等，嚴格控制消毒時間，盡量減少因手術(shù)操作造成的角膜上皮損傷。（3）術(shù)后密切觀察患者是否出現(xiàn)相關(guān)的癥狀及體征，合理使用必要的滴眼液等。

白內(nèi)障術(shù)后CED早期臨床表現(xiàn)不具有特征性，易與病毒性角膜炎相混淆，且部分患者術(shù)后合并干眼及其他術(shù)后并發(fā)癥，影響早診斷、早治療，因此，要給予足夠的重視，并有清晰的認知，掌握規(guī)范的診療流程，減少漏診、誤診，及時給予患者有效的治療。