糖代謝紊亂與腦卒中的關(guān)系研究進(jìn)展

高 鶴，江思瑜，郭曉玲，周 博，王 新

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000； 2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八一醫(yī)院）

腦卒中又可別稱為“中風(fēng)”或“腦血管意外”，具有高發(fā)病、高致死、高致殘、高復(fù)發(fā)的“四高”特點(diǎn)，其發(fā)病的直接原因是供應(yīng)腦部血液的血管發(fā)生了急性阻塞或破裂致使大腦正常的血供、氧供被迫中斷。腦卒中的臨床分型為缺血性卒中與出血性卒中，有研究指出，在卒中患者中缺血性卒中更為常見（大約占比60%～70%），但是出血性卒中的死亡率更高，且男性的患病率高于女性。目前，國內(nèi)外均尚無治療腦卒中的最有效措施，故在臨床中仍是防治并重。高血糖是腦卒中發(fā)病因素中的可控獨(dú)立危險因素，而糖尿病則是腦卒中的公認(rèn)可控危險因素，能夠?qū)⒛X卒中的發(fā)病時間提早10～20年，發(fā)病率提高2～4倍；此外，若急性缺血性卒中患者體內(nèi)血糖水平長期＞155mg/dL，能夠?qū)?個月后預(yù)后不良的概率增加4倍[1]。血液中的葡萄糖水平過低容易引起交感神經(jīng)興奮與腦組織供氧不足，既是人體正處于一種不健康狀態(tài)的信號，也是心血管疾病的高危因素與死亡率攀升的危險標(biāo)志[2]，尤其當(dāng)空腹血糖＜4.0 mmol/L時，非糖尿病患者出現(xiàn)心血管疾病與卒中的風(fēng)險增加，并且與其全因死亡率有關(guān)[3]。故控制血糖或可成為降低腦卒中發(fā)病率的突破口。本文以國內(nèi)外有關(guān)血糖與卒中關(guān)系的研究文章為基礎(chǔ)，總結(jié)歸納糖代謝紊亂對卒中的影響，并對血糖相關(guān)指標(biāo)和卒中的相關(guān)性以及血糖的管理做一綜述。

1 血糖相關(guān)臨床指標(biāo)與腦卒中的關(guān)系

1.1 空腹血糖、應(yīng)激高血糖比與腦卒中的關(guān)系

血糖水平的變化被很多學(xué)者認(rèn)為與卒中相關(guān)，并且能夠影響其預(yù)后以及死亡率。Zhu[4]研究了999名非糖尿病患者發(fā)生卒中后的應(yīng)激高血糖狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激高血糖比（空腹血糖與糖化血紅蛋白比值）與腦卒中復(fù)發(fā)和全因死亡率呈正相關(guān)；此外，應(yīng)激高血糖比也會增加卒中患者實(shí)施機(jī)械性血栓切除術(shù)的不良預(yù)后率[5]。Xing[6]則認(rèn)為非糖尿病急性缺血性卒中患者空腹血糖每增加1mmol/L，不良預(yù)后可能性就增加8.5%。腦卒中合并糖尿病患者體內(nèi)的高血糖或能促進(jìn)大腦動脈出血與缺血發(fā)展，Zhang[7]通過影像學(xué)觀察斑點(diǎn)出血征與高血糖之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者入院時的高血糖、患者腦內(nèi)血腫的生長與微血管出血相關(guān)；Gofir[8]測定急性缺血性卒中患者的Barthel指數(shù)，并研究其與血糖水平之間的關(guān)系，認(rèn)為高血糖會延長患者的住院時間，并且是不良功能結(jié)局的預(yù)測因子。在Skafida[9]連續(xù)葡萄糖評估中，提示監(jiān)測血糖的持續(xù)發(fā)展比單次的葡萄糖測量具有更高的預(yù)后預(yù)測價值。但是也有學(xué)者提出其他觀點(diǎn)，Osei[10]認(rèn)為空腹血糖受損在預(yù)測急性缺血性卒中不良預(yù)后方面優(yōu)于應(yīng)激高血糖比；Cai[11]認(rèn)為血糖變異性（又稱血糖波動）可以作為嚴(yán)重急性卒中患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，卒中患者腦內(nèi)大范圍血糖水平的波動，還可能會預(yù)示患者早期神經(jīng)功能惡化與卒中后的認(rèn)知功能障礙[12,13]，而平均血糖和初始血糖則與此無關(guān)。

1.2 糖化血紅蛋白與腦卒中的關(guān)系

糖化血紅蛋白是人體紅細(xì)胞中的血紅蛋白在高葡萄糖環(huán)境下發(fā)生不可逆的糖化反應(yīng)而生成的6肽蛋白分子，由于其檢測的可重復(fù)性與非空腹時的可獲得性，使得糖化血紅蛋白在糖尿病診斷以及評價血糖水平控制中更具優(yōu)勢。糖化血紅蛋白表示的是人體近3個月的血糖水平，故能夠良好區(qū)分卒中引起的應(yīng)激高血糖與糖尿病性卒中高血糖，并且在診斷急性缺血性卒中時明顯優(yōu)于急性高血糖[14]。Roquer[15]通過入院初始血糖值對1317例首次發(fā)生缺血性卒中患者的HbA1c值進(jìn)分類（包括非糖尿病組、糖尿病但血糖控制良好組、糖尿病但血糖控制不佳組），分析其3個月后的死亡率，證實(shí)了HbA1c結(jié)合初始血糖值有助于對缺血性卒中進(jìn)行死亡風(fēng)險分層。另外，HbA1c水平的升高也能增加心血腦管疾病的風(fēng)險，與HbA1c＜5.7%相比，HbA1c≥6.5%導(dǎo)致糖尿病患者首次中風(fēng)的風(fēng)險增加[16]。入院時的高HbA1c能夠獨(dú)立預(yù)測缺血性卒中的不良預(yù)后，且這種預(yù)測功能不會因?yàn)槌跏佳堑母淖兌兓痆17]。Lattanzi[18]也得出了類似的結(jié)論。Zhang[19]則提出，較高的HbA1c水平還可以增加缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，同時，HbA1c的基線水平較高與ICH患者1年后的預(yù)后不良和死亡風(fēng)險增加有關(guān)，這一現(xiàn)象在無糖尿病史的患者中尤為顯著。不僅HbA1c的高水平可影響患者預(yù)后，血紅蛋白的下降與血紅蛋白的糖化指數(shù)（HGI）也可能是預(yù)測分子。Abe[20]驗(yàn)證了血紅蛋白低于1.5g/dL時可以獨(dú)立預(yù)測患者的預(yù)后不良，而Pan[21]認(rèn)為低HGI和高HGI均可增加糖尿病患者缺血性卒中的不良預(yù)后風(fēng)險。

1.3 糖化血清白蛋白與卒中的關(guān)系

人體中的葡萄糖與血清蛋白發(fā)生糖基化反應(yīng)，生成糖化血清蛋白，其中90%為糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)，故GA可以反映糖化血清蛋白的總體水平,代表過去2～3周平均血糖水平。由于GA比HbA1c能反應(yīng)更短時期內(nèi)的血糖變化，故GA在治療效果的確認(rèn)以及臨床用藥量的調(diào)整方面比HbA1c具有優(yōu)勢。動脈粥樣硬化是腦卒中的重要病因之一，尤以頸動脈的粥樣硬化對腦卒中的影響最大，而GA就參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成[22]，并且是糖調(diào)節(jié)受損的老年人發(fā)生動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素[23]，與患者的臨床預(yù)后不良相關(guān)。最近，有學(xué)者提出GA還能夠直接影響腦卒中的發(fā)生，并影響患者預(yù)后。在馮小萌[24]的研究中就認(rèn)為，患者體內(nèi)的GA水平與患者出現(xiàn)再發(fā)腦梗死相關(guān)。Li[25]通過對3044例腦梗死的觀察發(fā)現(xiàn)，GA水平的升高與患者雙抗治療效果不佳有關(guān)，并且GA能夠區(qū)分雙抗與單抗治療后患者的再發(fā)風(fēng)險，這都提示GA水平或可作為腦卒中的標(biāo)志物。

2 腦卒中的血糖管理及預(yù)防

糖代謝紊亂可通過多種方式干預(yù)腦卒中進(jìn)程，高血糖更是能夠獨(dú)立預(yù)測腦卒中預(yù)后及死亡風(fēng)險，加強(qiáng)對血糖的控制或能改善神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善預(yù)后及減少腦卒中的死亡風(fēng)險。應(yīng)激高血糖是腦卒中后人體出于自我保護(hù)而產(chǎn)生的反應(yīng)性升高，適度提高血糖的水平能夠促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取，一般情況下對腦卒中后的應(yīng)激高血糖可不予干預(yù)。而糖尿病患者的HbA1c水平與腦卒中風(fēng)險之間存在“J”型關(guān)系，血糖控制不佳與血糖控制的極度強(qiáng)化均會增加腦卒中的風(fēng)險[26]，血糖初始的變異性大也會增加腦卒中患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能減退的可能[27]，故患有糖尿病的腦卒中患者應(yīng)將血糖水平平穩(wěn)的控制在適當(dāng)范圍之內(nèi)。對于血糖范圍的控制，學(xué)者都提出了自己的觀點(diǎn)。Wada[28]通過對腦卒中患者血糖水平的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，急性卒中患者入院72h內(nèi)的血糖水平高于8 mmol/L與患者3個月內(nèi)死亡風(fēng)險有關(guān)。Liao[3]認(rèn)為空腹血糖＜4.0 mmol/L時能夠增加卒中風(fēng)險與全因死亡率?？崭寡沁^高或過低都會增加卒中風(fēng)險。美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）制定的2018年急性缺血性腦卒中早期管理指南提出，將血糖控制在4.77～9.99mmol/L(即140～180mg/dL)；中國腦血管病臨床管理指南認(rèn)為，血糖控制目標(biāo)值為糖化血紅蛋白＜7.0%。Jin[28]通過在中國唐山市進(jìn)行的大型社區(qū)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，將空腹血糖控制在4.00～6.09mmol/L范圍內(nèi)可以降低腦出血的風(fēng)險。

2.1 胰島素

胰島素既能改善高血糖對大鼠腦發(fā)育和記憶的損害，也能減輕腦缺血大鼠模型缺血再灌注的損傷。糖尿病大鼠接受胰島素治療后，體內(nèi)的淀粉樣β1-42、丙二醛以及谷胱甘肽等腦指標(biāo)較未接受治療的大鼠有所改善，提示胰島素對糖尿病大鼠的記憶有保護(hù)作用[29]。此外，胰島素能恢復(fù)海馬和血漿中基礎(chǔ)皮質(zhì)酮和11β-HSD 1活性，但不能完全阻止糖尿病誘導(dǎo)的幼年大鼠海馬依賴行為和結(jié)構(gòu)的改變[30]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）與胰島素同源，將小劑量的IGF-1與胰島素直接注入腦缺血模型大鼠的腦室內(nèi)可以減輕缺血損傷。IGF-1也可以將小膠質(zhì)細(xì)胞作為靶標(biāo)，通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）-1β的mRNA表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)與抗炎作用[31]。

許多研究都嘗試通過胰島素控制血糖，進(jìn)而改善腦卒中患者的預(yù)后。在非糖尿病合并急性缺血性腦卒中并輕度高血糖的患者中，以維持嚴(yán)格血糖控制（PGL4.5～7.0mmol/L，即81～126mg/dL）為目的的胰島素治療是相對安全的，可以改善腦卒中預(yù)后[32]。在創(chuàng)傷性腦損傷中強(qiáng)化血糖控制（intensive glycemic control，IGC）也能改善神經(jīng)預(yù)后，降低感染率，縮短住院時間，但應(yīng)注意，IGC治療也能顯著增加低血糖的風(fēng)險[33]。但是胰島素的強(qiáng)化治療不推薦用于超急性缺血性卒中，因?yàn)殡m然胰島素的強(qiáng)化治療能夠改善腦卒中前24h的血糖控制，但與更大的梗死面積有關(guān)[34]。在Cormick[35]的研究中也有類似結(jié)論，腦卒中后24h內(nèi)輸注葡萄糖鉀胰島素（GKI）可降低血糖，降低腦乳酸含量，GKI灌注與持續(xù)動脈閉塞患者更大的梗死增長有關(guān)，且無癥狀低血糖的發(fā)生率較高。另外，在住院患者的血糖控制中也不推薦單一使用滑動胰島素注射法（Sliding Scale Iinsulin）[36]。綜上所述，不宜對腦卒中患者使用胰島素進(jìn)行強(qiáng)化治療，相較于SSI的單一療法，而應(yīng)增加基礎(chǔ)和餐前胰島素；特別注意的是，使用胰島素可以控制血糖，但可能會增加低血糖與梗死擴(kuò)大的風(fēng)險。

2.2 胰高血糖素樣肽及其類似物

胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，具有葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌作用，一般較少誘發(fā)低血糖；另外，GLP-1還具有極高的親脂性，可通過血腦屏障加快腦組織內(nèi)的葡萄糖代謝。有研究指出，近期發(fā)生缺血性卒中的患者內(nèi)源性GLP-1水平高于健康對照組，與卒中3個月后的功能轉(zhuǎn)歸并無相關(guān)性[37]；而GLP-1類似物利拉魯肽也能夠限制梗死灶的進(jìn)一步擴(kuò)大，其神經(jīng)保護(hù)作用具有劑量依賴性，且與血糖水平控制無關(guān)[38，39]。GLP-1受體的激動劑也可以使不良心血管事件的發(fā)生率下降12%左右，其中exendin-4可以減少急性高血糖小鼠局灶性缺血的梗死體積，其機(jī)制可能與減弱了基質(zhì)金屬蛋白酶-9的激活、促炎細(xì)胞因子(α)及氧化的生物標(biāo)記物的釋放有關(guān)[40]。GLP-1在腦卒中患者血糖控制中的作用或許還需臨床上進(jìn)一步研究。

2.3 其他藥物

控制腦卒中后血糖水平，改善患者預(yù)后的潛在藥物還有很多。二肽酰肽酶4抑制劑能夠通過分解降血糖素（如GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素多肽）參與糖代謝，其抑制劑雷納格利丁可提高p-Akt和p-mTOR在糖尿病腦缺血大鼠體內(nèi)的表達(dá)，并調(diào)控凋亡因子bcl-2、bax和caspase 9，這提示我們，雷納格利丁可以通過抗凋亡與抗炎機(jī)制降低梗死體積，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，改善神經(jīng)功能缺損[41]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶能夠減少高血糖加劇性腦缺血-再灌注(I/R)損傷大鼠的梗死體積，改善神經(jīng)缺損，其機(jī)制與右美托咪啶上調(diào)活化T細(xì)胞5和Sirtuin 1表達(dá)的核因子，誘導(dǎo)NF-E2相關(guān)因子2從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，并抑制Nrf 2的乙?；嘘P(guān)[42]。磺酰脲類降糖藥物，其中格列美脲控制血糖水平的效果最佳，死亡率和心血管事件風(fēng)險最低[43]?？诜窳斜倦逯委熂毙阅X半球梗死也是安全的，并有可能預(yù)防腦水腫和隨后的嚴(yán)重殘疾及死亡[44]。Inzucchi[45]在中風(fēng)后胰島素抵抗干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對具有胰島素抵抗但沒有糖尿病的近期缺血性中風(fēng)或TIA患者，吡格列酮降低了患糖尿病的風(fēng)險，同時也降低了隨后發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險。

3 展望

糖代謝紊亂與腦卒中相關(guān)，葡萄糖水平升高或下降均能通過多種機(jī)制影響腦卒中的進(jìn)展與預(yù)后；而常見的血糖、糖化血紅蛋白與糖化血清蛋白均在一定程度中預(yù)測腦卒中發(fā)生以及預(yù)后不良，故將腦卒中患者的血糖水平平穩(wěn)地維持在安全水平意義重大，但對于血糖控制的合適水平還有待探討?？刂颇X卒中血糖水平的常用藥物可有胰島素、GLP-1及其類似物，但是潛在治療藥物仍需進(jìn)一步研究。