中醫(yī)調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡、抑制IL-23/Th17軸作用治療尋常型銀屑病的研究進(jìn)展

孟嬌玉 李領(lǐng)娥 王雅靜 劉倩穎 呂子月

1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬石家莊市中醫(yī)院皮膚科，河北石家莊 050051；3.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075000

銀屑病，是一種慢性、易反復(fù)的炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)和皮損特點，本病可分為尋常型、紅皮病型、膿皰型和關(guān)節(jié)型4 種類型[1]。尋常型銀屑病的皮損特點為皮膚表面是白色鱗屑，輕輕刮除后，出現(xiàn)淡紅色發(fā)亮的半透明薄膜，去除薄膜后，見點狀出血。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療銀屑病，盡管其見效快，但易反復(fù)，有確切的不良反應(yīng)[2]。而長期的中醫(yī)臨床診療實踐表明中醫(yī)藥能有效地治療銀屑病。與此同時，研究人員也開始注重運用科學(xué)的方法來驗證其有效性及探索其作用機制，有助于進(jìn)一步推動中醫(yī)藥在診治銀屑病上的應(yīng)用與發(fā)展?，F(xiàn)回顧中醫(yī)治療尋常型銀屑病的臨床及作用機制研究，將其綜述如下。

1 病因病機研究

1.1 中醫(yī)辨證核心為血

中醫(yī)文獻(xiàn)里稱銀屑病為“白疕”等。近現(xiàn)代醫(yī)家金起鳳、趙炳南及朱仁康皆認(rèn)為“血分有熱”是銀屑病的主要發(fā)病原因[3]；以楊嘉鑫為代表的醫(yī)家認(rèn)為銀屑病發(fā)病首先與外感風(fēng)邪有關(guān)，病機以風(fēng)邪血燥為主[4]；以秦萬章為代表的醫(yī)家認(rèn)為銀屑病病因是“血熱為先，血瘀貫穿始終”。[5]由此可見，銀屑病辨證核心在血分。

1.2 銀屑病與免疫學(xué)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為免疫細(xì)胞及免疫反應(yīng)的異常，在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。其中心環(huán)節(jié)是：環(huán)境誘發(fā)因素刺激角質(zhì)細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子；這些細(xì)胞因子會促使樹突狀細(xì)胞活化；活化的樹突狀細(xì)胞在將抗原呈遞給初始T 淋巴細(xì)胞的同時分泌細(xì)胞因子，促使初始T 淋巴細(xì)胞分化為輔助性T淋巴細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）；后者分泌的細(xì)胞因子不僅具有炎癥效應(yīng)，還反過來刺激角質(zhì)細(xì)胞異常增生，進(jìn)而導(dǎo)致銀屑病皮損發(fā)生[6]。

1.2.1 銀屑病與Th1/Th2 失衡Th1 型細(xì)胞因子最終會導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度分化增生，表皮增厚，加重皮損炎癥反應(yīng)；Th2 是初始CD4+T 淋巴細(xì)胞被白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4 誘發(fā)所得，IL-4 是由激活的初始Th 細(xì)胞、自然殺傷T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞等分泌，Th2 除了可以分泌抗炎因子外，還能直接或間接抑制Th1 分泌促炎因子，共同達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)的目的[7-9]。若Th1/Th2 處于平衡狀態(tài)時，人體處于健康狀態(tài)；若Th1 含量相對Th2 增多時，Th1/Th2 處于失衡狀態(tài)，這會造成人體表皮增厚，并伴有炎癥表現(xiàn)。因此，可以說銀屑病是Th1 為主介導(dǎo)的細(xì)胞免疫性疾病。有研究[10]利用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)Th1 數(shù)量增高，Th2 數(shù)量降低，功能減弱，不能拮抗IFN-γ 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，加重疾病的發(fā)展，進(jìn)一步驗證了此種說法。

1.2.2 銀屑病與IL-23/Th17 軸Th17 細(xì)胞可分泌相關(guān)細(xì)胞因子如IL-17、IL-22 等，其中核心因子是IL-17。IL-17 是T 細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動因子，可以通過促進(jìn)釋放前炎癥細(xì)胞因子來放大炎癥反應(yīng)，有較強的致炎性。Th17 相關(guān)因子過度表達(dá)造成的危害：可直接或間接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，致使角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生；與角質(zhì)形成細(xì)胞上的受體結(jié)合可釋放炎癥因子，最終表現(xiàn)為紅斑、鱗屑[11-12]。由銀屑病皮損處的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23 是使Th17 分泌IL-17 處于穩(wěn)定狀態(tài)的促炎癥細(xì)胞因子，且能促進(jìn)活化的Th17 不斷地增值和成熟，對Th17 分泌IL-17A、IL-17F、IL-22 等細(xì)胞因子有直接或間接的推動作用[13]；Th17 可以表達(dá)IL-23R，是在一些細(xì)胞內(nèi)信號與某些細(xì)胞外因子如TGFβ1 等細(xì)胞共同的誘導(dǎo)下發(fā)生的，此表達(dá)加強了Th17細(xì)胞對IL-23 的反應(yīng)，使Th17 細(xì)胞更加活躍，使Th17分泌更多相關(guān)細(xì)胞因子，這種促進(jìn)Th17 細(xì)胞生成的過程，人為命名為IL-23/Th17 細(xì)胞軸，此細(xì)胞軸加重銀屑病紅斑、鱗屑等癥狀[12，14]。

2 中醫(yī)內(nèi)治

張廣中等[15]分析了2 651 例尋常型銀屑病中醫(yī)癥候分布情況，其中血熱證最為突出，占比最高，也是現(xiàn)代中醫(yī)著重研究治療的證型。

2.1 中藥湯劑

2.1.1 消銀湯 宋紅霞等[16-17]通過對比消銀湯與復(fù)方青黛膠囊，以及觀察窄譜中波紫外線聯(lián)合消銀湯治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)消銀湯可能通過下調(diào)Th17 相關(guān)細(xì)胞因子及IL-23 活性表達(dá)，使Th17 形成通路活性降低；消銀湯對IL-23/Th17 軸的影響，通過抑制IL-6 表達(dá)以減弱IL-17 分泌，兩者協(xié)同作用加強臨床療效。此外，另有研究[18]表明，消銀湯可降低Th1型細(xì)胞因子，升高Th2 型細(xì)胞因子（IL-4、IL-10），恢復(fù)Th1/Th2 失衡狀態(tài)。

2.1.2 土苓飲 周玉媛等[19]通過比較土苓飲與復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)土苓飲組皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)顯著低于復(fù)方青黛膠囊組；且治療后血清中IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均明顯低于復(fù)方青黛膠囊組，據(jù)此推測土苓飲的作用機制可能與抑制Th1型致炎細(xì)胞因子分泌及IL-23/Th17 軸活性表達(dá)相關(guān)。這和使用同樣研究方案的聶勇等[20]的研究結(jié)果是一致的。

2.1.3 清熱解毒湯（牛皮癬1 號）李珺瑩等[21]研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯可明顯降低尋常型銀屑病血熱證患者血清中的TNF-α 水平，使PASI 評分明顯下降。這一結(jié)果表明其療效可能與降低血清中TNF-α 有關(guān)。李紅等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯對銀屑病患者血清中IL-17、IL-23 的分泌有抑制作用，據(jù)此推測清熱解毒湯治療銀屑病血熱證的作用機制可能與降低Th1 型細(xì)胞因子分泌致炎因子、IL-23/Th17 軸過度活化分泌IL-17致炎因子相關(guān)。

2.1.4 桃紅二芍湯 張雪冰等[23]通過對比僅口服口服阿維A 與阿維A 加服桃紅二芍湯治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)阿維A 加服桃紅二芍湯組總有效率和瘙癢評分下降幅度明顯高于僅口服阿維A 組；阿維A 加服桃紅二芍湯組干擾素-γ 下降及IL-4 上升程度較僅口服阿維A 組更為明顯，這也間接說明桃紅二芍湯可抑制Th1 型細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)Th2 型細(xì)胞因子分化，糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)。此外，另一項研究[24]的研究結(jié)果表明，阿維A 聯(lián)合桃紅二芍湯不僅可以改善皮損、瘙癢癥狀，還可以有效提高銀屑病患者生活質(zhì)量；并且從側(cè)面反映了桃紅二芍湯除了糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)外，還可以同時下調(diào)Th1、Th17 相關(guān)炎癥細(xì)胞因子及IL-23 水平，即抑制Th1、IL-23/Th17 軸活性，減弱Th1/Th17 協(xié)同作用，來改善臨床癥狀。

2.1.5 涼血活血湯加減 由皮科名醫(yī)趙炳南所擬定治療尋常型銀屑病血熱證的涼血活血湯，療效明確，后世醫(yī)家據(jù)此辨證加減，亦取得很好的療效[25]。

李里等[26]的研究表明，涼血活血湯能減輕血熱型銀屑病病情及皮損癥狀，其機制可能是通過降低Th17 相關(guān)因子及IL-23 表達(dá)，使IL-23/Th17 軸生成通路阻斷，達(dá)到緩解銀屑病癥狀的作用。祁站濤等[27]通過對比阿維A 膠囊與阿維A 膠囊聯(lián)合涼血活血湯（較趙老涼血活血湯加生地，減土茯苓），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 均較阿維A 膠囊組顯著下降，且總有效率升高，因此聯(lián)合治療更能有效地改善銀屑病相關(guān)病理狀態(tài)，這可能與涼血活血湯抑制血清中IL-17、IL-22、IL-23（IL-23/Th17 軸）表達(dá)有關(guān)。張帥等[28]用加地膚子的加味涼血活血湯治療血熱型銀屑病，研究方案同上，再次驗證了聯(lián)合用藥療效更佳，這可能與加味涼血活血湯抑制Th1 類致炎細(xì)胞因子，促進(jìn)Th2 類抗炎細(xì)胞因子分泌，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)有關(guān)。

中藥湯劑多從血分論治尋常型銀屑病，對減輕皮損紅斑、鱗屑、瘙癢等情況以及改善患者生活質(zhì)量，均取得了很好效果；聯(lián)合中成藥如復(fù)方青黛膠囊，或聯(lián)合西醫(yī)阿維A 膠囊、NB-UVB 等，療效更佳。其療效的產(chǎn)生可能與抑制Th1 型、Th17 型相關(guān)細(xì)胞因子及IL-23 分泌，促進(jìn)Th2 類抗炎細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)，打破IL-23/Th17 軸這一Th17細(xì)胞生成通路有關(guān)。

2.2 中成藥

2.2.1 復(fù)方青黛膠囊 楊春等[29]通過對比單一外用鈣泊三醇倍他米松軟膏與復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合外用鈣泊三醇倍他米松乳膏治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組總有效率高于單一治療組，聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 等炎癥因子水平較單一治療組明顯下降，這一結(jié)果突出了聯(lián)合復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病的優(yōu)勢；并且反映了復(fù)方青黛膠囊的作用機制可能與降低Th17型炎癥細(xì)胞因子分泌，抑制IL-23 表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而阻斷銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵通路IL-23/Th17 軸。馬燕等[30]和蔡婉靈等[31]的研究結(jié)果再次驗證了復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病有確切的效果，以及復(fù)方青黛膠囊可抑制Th1 型炎性細(xì)胞因子分泌，干預(yù)IL-23/Th17 軸來達(dá)到治療效果。

2.2.2 雷公藤多苷片 尹冬等[32]通過對比單一阿維A 與阿維A 聯(lián)合雷公藤多苷片為治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)較單一治療組，聯(lián)合治療組總有效率及IL-10 水平明顯升高，而TNF-α 水平則顯著降低，這一結(jié)果表明，雷公藤多苷片可顯著改善尋常型銀屑病臨床癥狀，并調(diào)節(jié)了Th1/Th2 失衡狀態(tài)。胡艷紅[33]利用上述相同的研究方案再次驗證了雷公藤多苷片可抑制IL-23/Th17 軸作用。此外，Tuekam 等[34]還表示雷公藤多苷片還可改善Th17/Treg 失衡狀態(tài)。

中成藥較中藥湯劑具有攜帶方便，服用方便，應(yīng)用較廣，易于推廣等優(yōu)點。在臨床應(yīng)用中，中成藥一般不單獨使用，通常口服聯(lián)合阿維A 膠囊、甲氨蝶呤、中藥湯劑等，外用聯(lián)合卡泊三醇乳膏或類固醇皮質(zhì)激素等，亦可聯(lián)合物理療法如NB-UVB，往往取得很好的臨床效果，機制可能是通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)以及降低IL-23/Th17 軸活性來達(dá)到治療銀屑病目的。

3 中醫(yī)外治

3.1 火針療法

鄧婧靚等[35]的臨床研究結(jié)果證實，火針可有效糾正血瘀證銀屑病患者Th1/Th2 失衡偏移，突出中藥聯(lián)合火針治療血瘀證銀屑病的優(yōu)勢，值得臨床推廣。

吳盤紅等[36]的臨床研究結(jié)果顯示，火針聯(lián)合刺絡(luò)拔罐療法較單一外用西藥膏除了在改善皮損紅斑、鱗屑、浸潤、瘙癢情況及恢復(fù)患者生活質(zhì)量有絕對優(yōu)勢外，兼能改善病患心煩、口干、尿黃、便秘等中醫(yī)癥狀，擴(kuò)大了治療范圍，更加經(jīng)濟(jì)實用，并推測是通過抑制血清中IL-17A、IL-23 活性表達(dá)，阻斷IL-23/Th17 軸發(fā)揮作用。

3.2 中藥藥浴

王華等[37]的臨床研究結(jié)果說明清熱化瘀方藥浴聯(lián)合耳穴埋豆比單一耳穴埋豆在緩解銀屑病皮損情況、患者生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候方面效果更為突出；且經(jīng)聯(lián)合治療后血清中由Th17 分泌的IL-17A、Th1 類相關(guān)細(xì)胞因子（TNF-α、干擾素-γ）水平下降更明顯，這可能與清熱化瘀方藥浴通過抑制Th1 類、Th17 類細(xì)胞因子活性表達(dá)，破壞Th1 與Th17 的協(xié)同作用有關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)銀屑病皮損恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量。曲莉穎[38]使用藥浴方進(jìn)行藥浴治療臨床研究結(jié)果證明，藥浴方藥浴聯(lián)合NB-UVB 更能抑制銀屑病患者中的炎癥因子表達(dá)，緩解疾病炎癥反應(yīng)，突出臨床療效，亦說明藥浴方藥浴對糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)有明顯效果。

4 小結(jié)

銀屑病是一種T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性、炎癥性皮膚病。由于各種因素，如飲食、情緒、遺傳、環(huán)境等，會造成銀屑病患者體內(nèi)Th1 類細(xì)胞因子、Th17 細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子占優(yōu)勢，從而引起紅斑、鱗屑、瘙癢等銀屑病病理狀態(tài)的發(fā)生。在辨證施治理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥可能通過抑制Th1、Th17 等相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生達(dá)到治療銀屑病的目的。然而，在綜述中可以看出，現(xiàn)在有關(guān)中藥湯劑的臨床機制研究較多，而忽略了中醫(yī)外治及中成藥相關(guān)研究，以及具體何種機制來抑制Th1 類、Th17 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子，這些都是我們今后需要努力的研究方向。