腦小血管病總體負擔(dān)對缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后的影響

張 力，姚麗雯

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是顱內(nèi)微動脈、毛細血管、小靜脈畸形、萎縮等病變總稱，隨著年齡增長，可致自發(fā)性腦葉出血風(fēng)險升高，局部腦組織缺血缺氧，并在影像學(xué)上表現(xiàn)為小動脈閉塞、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變等[1]。CSVD總體負擔(dān)可直接反映大腦的整體損傷情況，主要包括淀粉樣物質(zhì)沉積、炎癥或免疫介導(dǎo)的血管炎等，與血管性癡呆癥、認知障礙、排尿障礙、步態(tài)異常的發(fā)生發(fā)展均有密切聯(lián)系[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA)能有效溶解血管中的血栓，抑制血小板凝聚，調(diào)節(jié)人體纖溶與凝血機制，降低炎癥反應(yīng)，減少缺血灶壞死面積和神經(jīng)血管功能性損害[3]。但也有研究[4]指出CSVD缺血性卒中病人采取rt-PA治療，或會增加出血風(fēng)險，促進血管周圍間隙擴大?；诖?，為明確CSVD總體負擔(dān)對缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后的影響，本文選擇100例缺血性腦卒中病人進行研究，旨在優(yōu)化治療方案，提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇江蘇省常州市中醫(yī)院2017年10月至2019年10月100例缺血性腦卒中病人作為研究對象，男56例，女44例；年齡42～78歲，平均(57.9±6.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，病人均知情同意；(2)CT、MRI等檢查，可見顱內(nèi)有高密度陰影、大腦灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、小動脈等出血或血管周圍間隙擴大等，均確診為CSVD；(3)近1年內(nèi)沒有接受過溶栓治療或發(fā)生過腦出血；(4)缺血性腦卒中發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)，且沒有使用抗凝藥物，均符合rt-PA溶栓適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在陳舊性梗死灶、嚴(yán)重精神疾病者；(2)中毒性腦病、肝性昏迷、腎衰竭、已使用其他溶栓劑治療等；(3)近3個月內(nèi)進行過顱腦手術(shù)或存在活動性出血者；(4)拒絕溶栓治療，影像學(xué)、隨訪等臨床資料不全。

1.2 方法 所有病人均給予rt-PA溶栓治療(德國Boehringer lngelheim pharma GmbH&Co.KG，生產(chǎn)批號20170922，規(guī)格20毫克/支)，按0.9 mg/kg給藥，先將病人所需劑量的10%從靜脈推入，再將剩余劑量持續(xù)靜脈滴注1 h，rt-PA最大劑量不超過90 mg，并在入院后48 h內(nèi)充分完善影像學(xué)資料。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)病人發(fā)病后3個月的日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)將病人分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，比較2組的基本資料、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、CSVD總體負擔(dān)評分。(1)ADL[5]：包括大便、小便、如廁、進食、穿衣、上下樓梯各10分，洗澡、修飾各5分，活動、轉(zhuǎn)移各15分；總分<20分表示功能嚴(yán)重缺陷，生活完全需要依賴；總分20～40分，絕對大部分生活需要幫助；總分41～60分，部分生活需要幫助，但康復(fù)治療效益大，可獲得良好預(yù)后；總分>60分，生活基本自理。故以60分為界值，將總分>60分者分為預(yù)后良好組，總分≤60分者分為預(yù)后不良組。(2)NIHSS[6]：包括意識9分、水平凝視功能4分、面肌2分，言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力各6分?？偡?～15分為輕度神經(jīng)功能缺損，16～30分為中度神經(jīng)功能缺損，31～45分為重度神經(jīng)功能缺損。(3)CSVD總體負擔(dān)[7]：有腔隙性腦梗死，計1分；有腦微出血，計1分；基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙無擴大或擴大≤10個不計分，擴大>10個時，計1分；深部腦白質(zhì)腦無病變或呈點狀病變不計分，深部腦白質(zhì)、不規(guī)則腦室周圍白質(zhì)病變開始融合或病變大面積融合，計1分。CSVD總分越高，負擔(dān)越重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗和多因素logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中病人的預(yù)后情況及其影響因素分析 發(fā)病后3個月，100例病人中58例預(yù)后良好，42例預(yù)后不良。預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的性別、酗酒史、吸煙史、高血壓、冠心病、梗死位置差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后良好組年齡>60歲的比例低于預(yù)后不良組(P<0.01)，梗死灶面積、NIHSS總分與CSVD總體負擔(dān)總分均低于預(yù)后不良組(P<0.01)(見表1)。

表1 缺血性腦卒中病人預(yù)后影響因素的分析[n；百分率(%)]

2.2 CSVD總體負擔(dān)對缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后的多因素logistic回歸分析 以預(yù)后是否良好為因變量(賦值：0=預(yù)后良好；1=預(yù)后不良)，表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量，具體賦值情況見表2，進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡>60歲、梗死灶面積>3.0 cm2、NIHSS>15分、CSVD總體負擔(dān)>2分均為缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 自變量賦值表

表3 CSVD總體負擔(dān)對缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

CSVD以血管細小、類型復(fù)雜多樣為特點，目前的治療難題是病人常有小血管梗死、腦出血、微出血并存的情況[8]。本研究中，預(yù)后良好組的年齡顯著低于預(yù)后不良組，這是因為隨著年齡增長，小動脈硬化、皮質(zhì)病變，在基底區(qū)、腦干、小腦發(fā)生的非淀粉樣變均會有所增加，致CSVD總體分擔(dān)升高，缺血性腦卒中溶栓效果下降[9]。且高齡病人多有合并高血壓、心血管粥樣硬化等，其中部分病人的微出血病灶即使>10個，血小板也可無明顯變化，在進行溶栓或抗血小板聚集治療時，使用rt-PA或雙抗治療方案，或可誘發(fā)二次腦出血、加重出血區(qū)域的腦梗死面積[10]。同時，腦小血管病變數(shù)目越多，腦出血梗死面積越大，從而導(dǎo)致顱內(nèi)壓顯著升高、多區(qū)域腦組織嚴(yán)重腫脹，往往需通過手術(shù)減壓、清除血腫才可穩(wěn)定病情，后續(xù)康復(fù)治療所取得的療效較小面積(1.5 cm2)腦梗死更低，神經(jīng)功能損害更高[11]。因此，預(yù)后良好組的NIHSS總分顯著低于預(yù)后不良組。有不同的研究[12]指出，CSVD負擔(dān)程度也取決于炎癥與免疫狀態(tài)，通過調(diào)節(jié)免疫機制和控制炎癥，減輕腦小動脈、靜脈、毛細血管的損害，可有效降低腦細胞損傷，提高rt-PA溶栓預(yù)后，改善神經(jīng)功能障礙。

腔隙性腦梗死是CSVD總體負擔(dān)不斷增加的原因之一，可直接加重顱內(nèi)出血癥狀，影響溶栓效果。腦微出血數(shù)量≤10個時，溶栓后腦出血的風(fēng)險相對較低，若腦微出血數(shù)量>10個，預(yù)后結(jié)局則較差，對于此類病人，CRAWFORD等[13]認為應(yīng)盡可能少使用阿司匹林，酌情使用抗血小板藥物，積極控制高血壓。在血壓與血糖正常的情況下，基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙均有一定的生理和免疫功能，但間隙擴大數(shù)量過多或范圍過大時，則提示缺血灶形成、局部組織萎縮[14]。腦白質(zhì)是神經(jīng)纖維聚集區(qū)域，小血管病變點的增加、大面積融合，不僅能直達白質(zhì)深部，加重CSVD總體負擔(dān)，升高rt-PA溶栓后的出血率，也會進一步損害神經(jīng)功能[15]。但腦白質(zhì)信號偏高，病變點未融合，并不意味著腦白質(zhì)功能的正常，因為腦白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)細胞的減少，也會出現(xiàn)腦溝較深、加寬，引起病人步態(tài)不穩(wěn)、夜尿增多等[16]。因此，對于腦白質(zhì)病變程度較輕的病人，應(yīng)盡可能地控制CSVD進展，防止腦白質(zhì)硬化、腦萎縮。預(yù)后不良組的CSVD總體負擔(dān)總分顯著高于預(yù)后良好組，可見CSVD總體負擔(dān)與rt-PA溶栓預(yù)后呈負相關(guān)。但CSVD較難通過單純的MR、CTA等確診或觀察，所以在缺血性腦卒中的診療中，還需結(jié)合遺傳學(xué)、臨床癥狀、影像學(xué)、病因?qū)Σ∪说腃SVD總體負擔(dān)進行全面分析。

綜上所述，年齡>60歲、梗死灶面積>3 cm2、NIHSS>15分、CSVD總體負擔(dān)>2分是缺血性腦卒中rt-PA溶栓預(yù)后的獨立危險因素。然而，當(dāng)前對CSVD的治療仍存在諸多瓶頸，針對高齡病人，建議加強CSVD總體負擔(dān)的評估，及時排除或控制腦卒中的風(fēng)險因素，對于已經(jīng)發(fā)生腦卒中的病人，應(yīng)盡可能地在較短時間內(nèi)開通梗死腦血管、防止血栓形成，以減少缺血性梗死灶。并加強腔隙性腦梗死、微出血、基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙擴大、腦白質(zhì)病變的防治，以降低CSVD總體負擔(dān)，提高缺血性腦卒中溶栓預(yù)后或優(yōu)化治療方案，從而減少病人的神經(jīng)功能缺損，提高其日常生活能力。