48例胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特點(diǎn)及診斷陷阱分析

黃 萱，李 艷，陳瓊霞，陳 瑩，鎮(zhèn)鴻燕

（江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，湖北 武漢 430056）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），是胃腸道最常見的原發(fā)性非上皮性腫瘤，可累及胃、小腸、消化道其他部分、網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后等部位，現(xiàn)已被劃歸到軟組織腫瘤范疇（WHO軟組織與骨組織腫瘤分類，2013版）。GIST的分化途徑差異明顯，根據(jù)其表型特征，可分平滑肌細(xì)胞分化性、神經(jīng)分化性、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)雙向分化性及“未定型”性等4種表型；其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)豐富多樣，少數(shù)病例中可出現(xiàn)大量多核瘤巨細(xì)胞，因而造成病理學(xué)診斷困難，易誤診為其他軟組織腫瘤。現(xiàn)收集48例GIST的病例，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，探討該疾病的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷要點(diǎn)，以提高對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)及診斷的準(zhǔn)確率。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集江大病理診斷所2014年1月-2021年5月間診斷為GIST 48例（消化道39例，腸系膜及網(wǎng)膜9例），均為手術(shù)切除標(biāo)本。男性29例，女性19例，年齡58～84歲。臨床表現(xiàn)為：腫瘤位于胃和小腸的腸壁內(nèi)，呈實(shí)性結(jié)節(jié)，質(zhì)硬、無包膜、界限較清、可突向黏膜面，但均未引起消化道管腔明顯狹窄，腫塊切面灰白色、灰紅色，中央可伴有出血及壞死；腫瘤位于腸系膜及網(wǎng)膜處時(shí)為孤立的灰白色結(jié)節(jié)，與周圍黏連不清，常與消化道壁層黏連，腫塊可呈囊性結(jié)構(gòu)，囊壁厚，內(nèi)含咖啡液，實(shí)性區(qū)呈魚肉樣（表1）。

表1 48例GIST的臨床資料Tab.1 Clinical pathological data of 48 cases GIST

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本檢查方法及主要試劑 所有病例術(shù)前均未做任何治療，術(shù)后標(biāo)本全部取材，經(jīng)常規(guī)福爾馬林固定后石蠟包埋制片，分別行HE染色及免疫組化SP法染色。特異性抗體AE1/AE3、Vimentin、EMA、β-catenin、SMA、Desmin、S-100、CD34、CD99、Bcl-2、CD117、Dog-1、Ki-67等試劑均購于福建邁新生物有限公司；STAT 6、p53購于武漢博士德生物公司；兔多克隆抗人ER-α36抗體由王兆一教授（美國，Creighton大學(xué)醫(yī)學(xué)院）饋贈(zèng)。操作步驟按照說明書，并執(zhí)行免疫組化的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 免疫組化染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 所有檢測的指標(biāo)均以出現(xiàn)棕黃色顆粒狀著色并且定位準(zhǔn)確為陽性表達(dá)；定位不對(duì)或無棕黃色顆粒狀著色為陰性。

1.2.3 隨訪 全部病例術(shù)后建立電話隨訪機(jī)制。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查

全部病例手術(shù)治療后，均送病理檢查。腫瘤包塊主要為實(shí)性結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，切面灰白灰紅色，無包膜或假包膜，界限較清；腸系膜及網(wǎng)膜區(qū)結(jié)節(jié)常與周圍組織黏連；腫塊也可呈囊性結(jié)構(gòu)，囊壁厚，內(nèi)含咖啡液，實(shí)性區(qū)呈魚肉樣，可見壞死及出血。腫瘤最大直徑可達(dá)19 cm（圖1）。

圖1 腸系膜區(qū)胃腸間質(zhì)瘤，腫塊最大直徑19 cm，與周圍黏連不清，表面粗糙，切面囊實(shí)性Fig.1 Gastrointestinal stromal tumor in the mesenter ic r egion,with the largest diameter of 19 cm,unclear adhesion to the surr ounding area,rough surface,and cystic solid section

2.2 光鏡檢查

主要表現(xiàn)為平滑肌樣的梭形腫瘤細(xì)胞，呈編織狀、束狀緊密排列，細(xì)胞形態(tài)一致，較溫和；腫瘤細(xì)胞也可呈上皮樣外觀，胞漿透明，界限清楚；部分病例腫瘤細(xì)胞排列呈假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)及柵欄狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞增生活躍，可見片狀多核瘤巨細(xì)胞及黏液樣基質(zhì)（圖2～圖3）。

圖2 胃腸間質(zhì)瘤，梭形腫瘤細(xì)胞呈編織狀排列，細(xì)胞形態(tài)一致，較溫和，可見纖維性包膜HE，100倍Fig.2 Gastrointestinal str omal tumor,the spindle tumor cells wer e arr anged in a braided manner,and the cell morphology was uniform,mild,and the fibrous envelope was visible HE,100 times

圖3 胃腸間質(zhì)瘤，腫瘤細(xì)胞呈束狀排列，個(gè)別細(xì)胞增生活躍，可見核分裂像HE，200倍Fig.3 Gastrointestinal stromal tumor,the tumor cells were arranged in bundles,some cells were hyperplastic,and mitotic images can be seen HE,200 times

2.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果

腫瘤細(xì)胞在Vimentin、CD117、Dog-1、CD34均表達(dá)陽性；AE1/AE3、EMA、CD99、STAT 6、Bcl-2、β-catenin、Desmin均表達(dá)陰性；S-100和SMA在部分病例中表達(dá)陽性；Ki-67增值指數(shù)隨著腫瘤級(jí)別增高，呈2%～25%；p53在中、高級(jí)別的病變中呈陽性表達(dá)；ER-α36在瘤細(xì)胞呈強(qiáng)陽性表達(dá)，定位在胞膜/漿（圖4～圖6）。

圖4 胃腸間質(zhì)瘤，Dog-1在梭形腫瘤細(xì)胞胞漿中表達(dá)IHC，200倍Fig.4 Gastrointestinal str omal tumor,Dog-1 wasexpressed in thecytoplasm of spindletumor cells IHC,200 times

圖5 胃腸間質(zhì)瘤，CD117在梭形腫瘤細(xì)胞胞漿中表達(dá)IHC，400倍Fig.5 Gastrointestinal str omal tumor,CD117 wasexpressed in thecytoplasm of spindletumor cells IHC,400 times

圖6 胃腸間質(zhì)瘤，ER-α36呈強(qiáng)陽性表達(dá)，定位在胞膜/漿IHC，400倍Fig.6 Gastrointestinal str omal tumor,theexpression of ER-α36 wasstr ongly positiveand localized in themembrane/plasma IHC,400 times

2.4 隨訪結(jié)果

所有48例病例均建立隨訪，隨訪日期更新至2021年5月，其中10例失訪，11例死亡。

3 討論

3.1 GIST的臨床特征

GIST是一種具有不同惡性潛能的間質(zhì)腫瘤。腫瘤主要累及消化道及消化道外等區(qū)域，常見的部位是胃（50%～70%），其次是小腸（25%～35%）、直腸（5%～10%）和食管（小于5%）；腸外部位（6%）主要集中在大網(wǎng)膜，也可見腸系膜及腹膜后［1］。本項(xiàng)研究的48例病例中累及消化道39例（81%），其中胃占54%，與文獻(xiàn)［1］相符。GIST好發(fā)于成年人，男性多見，發(fā)病的高峰年齡在60歲左右；不到10%的病例發(fā)生在40歲以下人群［2-3］。本組病例中男性居多，最小年齡42歲。GIST影像學(xué)多表現(xiàn)為孤立的、邊界較清楚的腫塊。腫塊發(fā)現(xiàn)時(shí)體積較大，常位于消化道黏膜下。主要的臨床表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括出血、貧血、消化不良和應(yīng)激性事件引起的腹痛［4-5］。該病變的生物學(xué)行為及預(yù)后和腫瘤大小、核分裂指數(shù)以及發(fā)生部位有關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括：胃間質(zhì)瘤的侵襲性比小腸稍??；如果腫塊直徑大于10 cm且無論核分裂指數(shù)是什么狀態(tài)，或者腫塊直徑大于5 cm，核分裂指數(shù)大于5/50 HPF，都應(yīng)該視為高風(fēng)險(xiǎn)分類，該類病變易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，目前有文獻(xiàn)［6-7］指出腫塊是否破裂也應(yīng)該加入危險(xiǎn)因素里。

3.2 GIST的病理學(xué)特征

GIST肉眼檢查：腫塊可見包膜或假包膜，切面灰白灰紅色，質(zhì)中；腫塊較大時(shí)，切面可呈囊實(shí)性，囊壁厚，內(nèi)含咖啡液，實(shí)性區(qū)呈魚肉樣，中央可見出血及壞死。光鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，主要為梭形的腫瘤細(xì)胞，呈編織狀、束狀、旋渦狀緊密排列，胞漿嗜酸性，細(xì)胞核兩端可見空泡樣結(jié)構(gòu)；腫瘤細(xì)胞也可呈上皮樣外觀，胞漿透明，界限清楚；部分病例腫瘤細(xì)胞呈假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)及柵欄狀排列，細(xì)胞增生活躍，可見片狀多核瘤巨細(xì)胞及黏液樣基質(zhì)。

3.3 鑒別診斷

以往研究［8］發(fā)現(xiàn)GIST與腸壁內(nèi)Cajal間質(zhì)細(xì)胞共同表達(dá)CD117和CD34免疫表型，推測Cajal間質(zhì)細(xì)胞為其細(xì)胞來源。目前認(rèn)為，GIST的免疫表型源于功能獲得性突變，可沿多種方向分化，因此具有復(fù)雜多樣的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，需要與其他腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。

①孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumour，SFT）。該病可發(fā)生在腹腔內(nèi)腸系膜及大網(wǎng)膜等解剖位置，表現(xiàn)為單發(fā)性、質(zhì)中的灰白色腫塊，可見包膜或假包膜，易與GIST混淆。本項(xiàng)研究中的1例67歲女性病例，以腹腔囊實(shí)性巨大包塊就診（最大直徑19 cm）（圖1），光鏡下見腫瘤細(xì)胞稀少區(qū)和細(xì)胞豐富區(qū)交替分布；部分區(qū)域梭形細(xì)胞密集增生，呈漩渦狀、編織狀排列，其間見不同程度擴(kuò)張或受壓的薄壁血管，伴間質(zhì)黏液樣變；此形態(tài)學(xué)表現(xiàn)易誤診為SFT。該例免疫組織化學(xué)檢測顯示瘤細(xì)胞CD34、Bcl-2、Dog-1和CD117均呈陽性表達(dá)和STAT-6、S-100和p53均陰性表達(dá)，以及Ki-67指數(shù)4%。相關(guān)研究［9-10］提到大約（70%～80%）的GIST伴有KIT（CD117）突變（另10%伴有PDGFRA突變、10%伴SDH缺陷或BRAF突變），Lee等［11］認(rèn)為Dog-1抗體在檢測GIST、上皮樣形態(tài)腫瘤和PDGFRA突變腫瘤時(shí)比KIT更敏感，因此CD117和Dog-1的聯(lián)合檢測對(duì)于輔助確診GIST是較為有效的方式；且在SFT中CD117多呈陰性表達(dá)［12］，所以此例免疫表型傾向診斷GIST。另外，在SFT中STAT 6是一個(gè)非常敏感的免疫標(biāo)記物，其染色陽性率高達(dá)95%［13］；但本病例中STAT 6表達(dá)陰性。因此，結(jié)合GIST的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果，并經(jīng)過多家病理會(huì)診，該病例最終確診為GIST而非SFT，隨訪至今，患者治療效果佳。②纖維瘤病。該疾病可發(fā)生在腸壁的腹腔內(nèi)，呈較大的、白色的境界不清的質(zhì)硬結(jié)節(jié)；鏡下為增生的腫瘤細(xì)胞呈旋渦狀或編織狀緊密排列，細(xì)胞兼具纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的特點(diǎn)，且瘤細(xì)胞CD117常表達(dá)陽性，需要與GIST鑒別。纖維瘤病雖可呈浸潤性生長方式，但腫瘤細(xì)胞形態(tài)比較單一且溫和，細(xì)胞間夾雜厚壁血管，伴部分區(qū)域玻璃樣變性，形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)為主要鑒別依據(jù)，β-catenin表達(dá)核陽性可協(xié)助與GIST鑒別診斷。③平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。前者好發(fā)于胃竇部，直徑一般小于5 cm，后者腫塊體積較大，直徑常大于5 cm，且細(xì)胞核異質(zhì)性明顯。Nomura等［14］發(fā)現(xiàn)以往GIST在免疫組織化學(xué)檢測前常被誤診為平滑肌肉瘤。平滑肌瘤或平滑肌肉瘤免疫指標(biāo)SMA和Desmin均陽性；但同時(shí)缺乏CD117和Dog-1的陽性表達(dá)，即可與GIST鑒別。④神經(jīng)鞘瘤。該病變組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為Antoni A型或Antoni B型，Antoni A型中瘤細(xì)胞束狀排列，細(xì)胞核柵欄樣排列的特點(diǎn)與GIST相似，但神經(jīng)鞘瘤特異性表達(dá)S-100，而CD117和Dog-1呈陰性表達(dá)，可以此鑒別。

3.4 治療方式

目前，GIST臨床治療采取完全性手術(shù)切除方式；惡性GIST則手術(shù)切除及輔助治療。大多數(shù)GIST的突變類型對(duì)伊馬替尼（Imatinib）有應(yīng)答，作為輔助治療藥物，延長了患者平均生存時(shí)間（從32～39個(gè)月到58個(gè)月）［15］，并能取得良好的治療效果，但I(xiàn)matinib存在繼發(fā)性耐藥且獲得性耐藥在中位治療時(shí)間不到2年內(nèi)發(fā)生，并且治療費(fèi)用高以及存在不確定的副作用［16］。因此探尋一種新的治療方法一直是研究的趨勢。研究［17-18］發(fā)現(xiàn)：在雌激素非依賴性腫瘤，如肺癌、肝癌、胃癌以及結(jié)直腸癌等，雌激素均發(fā)揮重要作用；但雌激素與GIST的關(guān)系的研究很少。有關(guān)文獻(xiàn)［19-20］提到某些軟組織腫瘤（子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、滑膜肉瘤等）表達(dá)雌激素受體ER（經(jīng)典的ER-α66），而在GIST卻不表達(dá)。ER-α36是Wang等［21］在2005年克隆并發(fā)現(xiàn)的雌激素受體-α的新亞型，可經(jīng)細(xì)胞膜啟動(dòng)雌激素樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；可參與抑制ER-α66介導(dǎo)的胞核途徑，并循胞膜途徑而啟動(dòng)促細(xì)胞分裂；針對(duì)ER-α36為靶點(diǎn)的合成藥物可產(chǎn)生抗腫瘤的治療效果。本研究的48例GIST組織中檢測ER-α36均呈高表達(dá)（圖6），而ER-α66表達(dá)量低或幾乎不表達(dá)，推測GIST可能存在和ER-α36相關(guān)的雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，ER-α36通路參與了其成瘤過程，為GIST的治療方式提供了新的研究方向。

綜上所述，GIST是一類較常見的胃腸道間質(zhì)性腫瘤。發(fā)生在腹腔內(nèi)腸系膜及大網(wǎng)膜等部位的GIST，需要與其他腫瘤鑒別。病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是重要的診斷依據(jù)，免疫組織化學(xué)檢查可輔助其診斷及鑒別診斷，尤其是CD117和Dog-1聯(lián)合檢測，p53和STAT 6、S100等指標(biāo)的協(xié)同檢測依然非常重要；雌激素受體-α的新亞型ER-α36在GIST呈高表達(dá)，為這類疾病的發(fā)病機(jī)制和治療方式提供了新的研究方向。