營養(yǎng)和運動對血管亞健康的精準(zhǔn)干預(yù)

吳安東，董家儀，吳方，季小茹，裘嘉昱，陳佳坤，余鵬，宋安琪，田小利

南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及人類衰老研究所，江西省人類衰老重點實驗室，衰老與血管病研究室，南昌 330031

血管疾病的發(fā)病率逐年上升，危險因素包括家族史、肥胖、不良生活習(xí)慣和高血糖、高脂血癥、高尿酸、高同型半胱氨酸等[1]。營養(yǎng)和運動等生活方式干預(yù)不僅可以延緩心腦血管疾病的發(fā)生，也有明顯的臨床輔助治療作用[2];但生活方式干預(yù)也有潛在的風(fēng)險[3]。本文主要闡述營養(yǎng)和運動對血管健康的干預(yù)效果及潛在問題，展望通過營養(yǎng)和運動對血管亞健康進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)的可能性。

1 血管健康及影響因素

1.1 血管健康狀態(tài)的評價 血管健康評估標(biāo)準(zhǔn)較多，如《中國心血管健康指數(shù)》[4]和《中國心血管健康評估系統(tǒng)應(yīng)用指南(2018第三次報告)》[5]等。內(nèi)膜中層厚度(IMT)隨著增齡而增厚，是評價血管增齡變化的結(jié)構(gòu)標(biāo)志；脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)隨著增齡而增加，是評價血管衰老的功能指標(biāo)，反映血管的僵硬程度。動脈粥樣硬化、高血壓等血管病理性變化或疾病會增加PWV[6-7]，可預(yù)測心血管事件[8-9]。除了這些指標(biāo)，血管收縮和舒張功能也是評價血管健康狀態(tài)的重要指標(biāo)。亞健康是指血管功能或者結(jié)構(gòu)參數(shù)介于正常和疾病之間。

1.2 血管健康的影響因素 血管健康的影響因素包括：不可控因素如遺傳背景、性別、年齡、種族以及血流動力學(xué)等[10-11]；可控因素主要包括：吸煙、膳食、體力活動、體重和心理等5個方面，這些是可以人為調(diào)整和改變的因素[5,12]。

吸煙是心腦血管和外周血管疾病的重要危險因素之一[13-14]。我國吸煙人數(shù)超過3億，嚴(yán)重危害我國居民身體健康[15-16]，戒煙是提高國民血管健康的一個重要措施。而膳食習(xí)慣對血管健康的影響則較為復(fù)雜，如攝入總熱量、進(jìn)食時間、各餐熱量比例、飲食結(jié)構(gòu)(宏量營養(yǎng)元素如碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪供能占比)以及特定食物或營養(yǎng)元素攝入情況(如水果、蛋、奶、膳食纖維、維生素、鈉等)對健康均有影響。體力活動包括所有有體力消耗的活動，尤其是閑暇時間有體力消耗的活動。研究表明，適量的體力活動有助于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[17]。世界衛(wèi)生組織在2020年發(fā)布的“身體活動與久坐行為指南”中指出久坐不動不利于健康，應(yīng)限制久坐時間，用任何強(qiáng)度的身體活動代替均可。體重也與人體健康狀態(tài)密切相關(guān)，保持健康的體重可改善年輕人和中老年人的血管健康[18-19]。抑郁、持久性心理壓力、焦慮等精神疾病或心理問題均會增加心血管代謝疾病風(fēng)險，而正性心理情緒能夠促進(jìn)心血管健康[2]。

2 血管亞健康的干預(yù)方案

血管處于亞健康狀態(tài)的一個基本特征是血管功能和結(jié)構(gòu)指標(biāo)未達(dá)到同齡人標(biāo)準(zhǔn)，比如IMT和PWV高于同齡人。亞健康狀態(tài)的血管功能可以通過多種方式干預(yù)恢復(fù)到健康或者接近健康的狀態(tài)，從而延緩心腦血管疾病發(fā)生。干預(yù)措施有生活方式(營養(yǎng)和運動)、激素、藥物和其他食療等。本文聚焦生活方式的干預(yù)。

激素在血管健康的調(diào)節(jié)中起重要作用，適當(dāng)水平的性激素[20-22]、代謝相關(guān)激素[23-26]和其他激素的平衡有利于血管健康[27-28]。當(dāng)多病共存時，激素治療的作用變得復(fù)雜，可能對血管健康起負(fù)面作用。例如激素療法作為癌癥治療的方法之一，可以提高癌癥患者存活率，但也會增加患者的心血管發(fā)病率和病死率[29]。臨床上改善心腦血管疾病的藥物，如血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、腎上腺素系統(tǒng)抑制劑、鈣通道阻滯劑等對血管功能均有改善作用。但對于尚未出現(xiàn)高血壓、冠心病或者腦卒中臨床表現(xiàn)的亞血管狀態(tài)，是否需要或者使用劑量應(yīng)遵醫(yī)囑。許多小分子在血管健康方面可發(fā)揮良好的保護(hù)作用。二甲雙胍、雷帕霉素、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、白藜蘆醇、姜黃素、茶黃素以及水果中富含的多酚類物質(zhì)在降低膽固醇、降低血管炎癥、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、增加主動脈彈性和降低血壓等方面對血管健康起保護(hù)作用[30-36]，它們有些是臨床藥物，有些是非處方類的食補(bǔ)成分。當(dāng)然，這些小分子的使用時間或劑量也需要更多的臨床研究，因為有些小分子會有明顯的不良反應(yīng)，不宜長期使用。如研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素會造成老年大鼠mTOR活性過低引發(fā)造血系統(tǒng)衰老[37]，說明在特定人群中進(jìn)行小分子干預(yù)時需慎重。

2.1 營養(yǎng)對血管健康的干預(yù) 美國心臟協(xié)會發(fā)布的《促進(jìn)心血管健康膳食指南(2021)》中建議，控制能量平衡、保持健康體重、增加水果和蔬菜的攝入、偏向選擇全谷物食品、減少精加工食品的攝入、避免攝入超加工食品、合理使用植物油、盡量減少含糖食物、選擇低鹽飲食、合理控制飲酒等[38]，有助于保持心血管健康。

營養(yǎng)限制對血管健康具有保護(hù)作用。人類很早就意識到了營養(yǎng)干預(yù)在健康維持中的作用。如《呂氏春秋·盡數(shù)》中記載:“凡食之道,無饑無飽,是謂五臟之葆?！睜I養(yǎng)限制有多種方式，包括卡路里限制(CR)、間歇性禁食(IF)和限時飲食(TRF)等。

2.1.1 CR 指在提供生物體充分的營養(yǎng)成分如必需氨基酸、維生素等，保證生物體不發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下，限制每日攝取的總熱量，但進(jìn)食的時間和頻率可不改變,亦稱為“熱量限制”。通過模式動物和人群研究發(fā)現(xiàn)，從10%到40%甚至更高的熱量限制對健康和血管的益處均有報道。熱量限制在降低血糖、血管僵硬度、IMT等方面均有益處[39-40]。但由于熱量限制需要常年的長期堅持，而限制進(jìn)食量之后的饑餓感導(dǎo)致人群依從度不高，難以持續(xù)；普通人群，尤其是老年人群限制熱量攝入易造成營養(yǎng)不良的不利后果；所以熱量限制在人群中的應(yīng)用有其局限性。研究發(fā)現(xiàn)正常及略微超重人群減少約10%的能量攝入即可降低血脂，并降低動脈粥樣硬化性心血管疾病、胰島素抵抗和2型糖尿病風(fēng)險[41]。這表明減少10%的熱量限制可達(dá)到潛在的血管健康益處，而10%的熱量限制是相對較容易接受和堅持的。

2.1.2 IF 指在一定時間內(nèi)完全禁食或少部分進(jìn)食，然后恢復(fù)進(jìn)食，“禁食-復(fù)食”按一定周期重復(fù)進(jìn)行。IF在實際操作中有不同的方案，例如“五加二”間歇性禁食(每周中連續(xù)2 d禁食或僅攝入少量食物，其余5 d正常飲食)或隔日禁食(1 d正常飲食，1 d禁食或攝入少量食物)等。雖然禁食日會導(dǎo)致饑餓感增加，但正常飲食后也會使飽腹感增加，從而限制了總體熱量的攝入[42]。IF可控制多個血管疾病的危險因素從而降低血管疾病的風(fēng)險，如控制肥胖、膽固醇和低密度脂蛋白水平、胰島素抵抗、高血糖和高血壓[43-45]，此外，在降低炎癥因子和瘦素、增加脂聯(lián)素水平等方面也表現(xiàn)出正向調(diào)節(jié)作用[46-48]。動物研究表明隔日禁食可保護(hù)心臟免受缺血性損傷，并通過抗凋亡和抗感染機(jī)制減輕心肌梗死后的心臟重塑[49]。IF有助于血壓調(diào)節(jié)。經(jīng)過數(shù)周的IF，在動物和人體中均觀察到舒張壓和收縮壓的下降[50-51]。

IF發(fā)揮益處的機(jī)制尚不完全明確，可能是由于飲食-禁食轉(zhuǎn)換時的代謝改變。禁食時期，葡萄糖耗盡后身體利用脂肪酸供能并產(chǎn)生酮類，發(fā)生葡萄糖-酮的代謝切換，而恢復(fù)進(jìn)食后，又發(fā)生酮-葡萄糖切換[51-53]。另有研究認(rèn)為IF在心血管方面的益處可能是通過溶酶體實現(xiàn)的[54]。

2.1.3 TRF 一種將每日進(jìn)食時間限制在一個固定時間窗口的飲食控制模式。飲食時間窗口一般為4～12 h，其他時間只能補(bǔ)充水分而不能飲食。動物實驗表明限時飲食對體重、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和胰島素敏感性等方面均有改善效果，且對內(nèi)皮依賴性的舒張和收縮功能具有改善效果，減輕內(nèi)皮功能障礙[55-56]。在人群中，TRF在體重、β細(xì)胞反應(yīng)、胰島素敏感性、血壓、氧化應(yīng)激和食欲方面均有幫助[57]。

2.1.4 營養(yǎng)限制干預(yù)的風(fēng)險 飲食限制也會帶來相應(yīng)的風(fēng)險。飲食限制易發(fā)生低血糖，而低血糖時發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更高[58]。在老年人中，限制飲食導(dǎo)致葡萄糖濃度的波動，而葡萄糖濃度的波動增加摔倒和骨折的風(fēng)險[59]。進(jìn)行卡路里限制時若使用降糖藥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖甚至死亡[60]。而對于IF，開始禁食時常常導(dǎo)致不良的反應(yīng)和情緒，如頭暈、頭痛、惡心、腹瀉、疲勞等[61]，禁食-復(fù)食周期的變化可能導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，從而導(dǎo)致男性睪酮降低和女性生理紊亂[62]。此外，長時間禁食后重新進(jìn)食，以及長期營養(yǎng)限制后恢復(fù)正常飲食，可能導(dǎo)致復(fù)食綜合征，以低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥為突出表現(xiàn)的嚴(yán)重水、電解質(zhì)失衡，葡萄糖耐受性下降和維生素缺乏等；可表現(xiàn)出心律失常、急性心力衰竭、心搏驟停、低血壓、休克、呼吸困難和神經(jīng)精神系統(tǒng)異常等。

2.2 運動對血管健康的干預(yù) 世界衛(wèi)生組織對于運動促進(jìn)健康的建議為：對成年人包括65歲以上老年人，每周應(yīng)進(jìn)行150～300 min的中等強(qiáng)度有氧運動，老年人應(yīng)進(jìn)行多樣化的身體活動，強(qiáng)調(diào)中等或更強(qiáng)程度的平衡和力量訓(xùn)練，每周3 d或以上，以提高平衡能力并防止跌倒[17]。

2.2.1 運動頻率 規(guī)律的運動在降低炎癥、血脂水平、血管中內(nèi)膜厚度[63-66]和血管僵硬度[67-69]等方面均有益處。對冠心病患者冠狀動脈血管和阻力血管內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張[70]和收縮功能也有明顯的改善效果[71-73]。對于血壓控制，運動可降低血壓并降低血管疾病風(fēng)險[74-76]。長期進(jìn)行有氧運動或耐力訓(xùn)練，可大大降低心血管疾病的風(fēng)險[77-79]，并減少不良斑塊的發(fā)生發(fā)展，降低惡性心血管事件的發(fā)生[80]。

2.2.2 運動時間 20 min和40 min中強(qiáng)度運動均可降低男性青年高血壓患者的靜息血壓，并通過增加一氧化氮、減少內(nèi)皮微顆粒(EMPs)來改善內(nèi)皮功能，且40 min運動對降低收縮壓、改善內(nèi)皮功能的效果更優(yōu)[81]。研究也發(fā)現(xiàn)運動對血管僵硬度的有益作用是短暫的，需要通過形成規(guī)律的持續(xù)的運動習(xí)慣來維持[82]。

2.2.3 運動方式 有氧和抗阻運動是主要的運動方式，但研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HIIT)和等速抗阻訓(xùn)練(IRT)可成為替代選擇，從而在較短的時間內(nèi)獲得同等的健康益處[83]，并且HIIT對血管僵硬度的改善效果更佳[84]。

2.2.4 運動量 運動量由運動時間和強(qiáng)度決定。如運動時，達(dá)到最大心率80%、70%和60%則運動強(qiáng)度分別定義為高、中和低強(qiáng)度的運動。對于青少年，可減少內(nèi)皮功能損傷，改善身體健康和內(nèi)皮功能[85]。對心力衰竭患者的肌肉交感神經(jīng)活性及周圍血管功能也有改善效果[86]。減少久坐時間，用任何方式的身體活動代替久坐，甚至在久坐間隙中插入站立，均可降低心血管疾病風(fēng)險[87-88]。要確定最佳的每日活動量還需更多的研究[89]。不過計步器或手環(huán)等類似功能的硬件設(shè)備在日常生活中使用值得被推薦，研究發(fā)現(xiàn)使用此類設(shè)備與身體活動的顯著增加以及血壓的下降有關(guān)[90]，可能與使用者在使用此類設(shè)備時的心理暗示和鼓勵作用有關(guān)。

2.2.5 運動干預(yù)的風(fēng)險 運動干預(yù)的健康風(fēng)險主要與運動量有關(guān)。運動量的評價涉及運動強(qiáng)度、運動時間和運動頻率。有大量研究報道劇烈運動會引起血管破裂、心肌梗死、血栓等急性心血管事件，從而導(dǎo)致致命后果[91-93]。

運動員的訓(xùn)練強(qiáng)度較普通人更大，研究發(fā)現(xiàn)運動員比普通人群的高血壓患病率更高[94]，在足球運動員中，運動對頸動脈和股動脈管壁有保護(hù)作用，但導(dǎo)致股動脈和內(nèi)皮功能的惡化[95]。急性高強(qiáng)度運動可導(dǎo)致動脈僵硬度增加等不利后果[96-97]。長期進(jìn)行超耐力跑步(長距離、長時間的持續(xù)運動，如馬拉松或更遠(yuǎn)距離跑步比賽)，身體可能產(chǎn)生長期的健康問題，包括右心室功能障礙、心律失常和高血壓的潛在風(fēng)險增加[98]。運動的間隔時間對血管健康非常重要，若每次耐力運動的間隔時間不足以緩解缺血和內(nèi)皮修復(fù)，則很可能造成永久性損傷[99]。此外，特殊人群在進(jìn)行運動時應(yīng)更加注意運動風(fēng)險。如心血管疾病患者運動時心源性猝死的風(fēng)險增加[100]；中高強(qiáng)度運動可使冠狀動脈血流增加數(shù)倍，導(dǎo)致斑塊破裂，冠狀動脈疾病患者易發(fā)生急性心肌梗死[101]；習(xí)慣久坐或日?；顒铀降偷娜巳涸趧×疫\動后引發(fā)急性心肌梗死的概率大大提升[102-104]。

3 精準(zhǔn)干預(yù)的可能性及展望

營養(yǎng)和運動都屬于生活習(xí)慣，雖然通過卡路里限制或運動能改善人體多種身體功能，但將飲食控制和運動結(jié)合在減輕體重，降低血糖，改善虛弱、心血管疾病及身體功能等方面比單一的干預(yù)方法都更為有效[105-107]。

在進(jìn)行營養(yǎng)限制干預(yù)時，熱量限制的程度、禁食時間、恢復(fù)飲食方法和進(jìn)食時間需要個體化定制。需遵循的原則如下：(1)日常能量的攝取應(yīng)分散到一天中的固定時間，即形成規(guī)律的飲食習(xí)慣并避免暴飲暴食。(2)熱量限制至少應(yīng)達(dá)到10%才可獲得血管健康的益處，需在保證日常營養(yǎng)需求的基礎(chǔ)上進(jìn)行。(3)禁食后復(fù)食時應(yīng)注意循序漸進(jìn)，由少到多、由軟到硬、由簡到繁。(4)進(jìn)食時間應(yīng)安排在活動期間，遵循晝夜節(jié)律。運動干預(yù)的方法可遵循的原則為：(1)循序漸進(jìn)，以中強(qiáng)度運動為主，避免劇烈的高強(qiáng)度運動。(2)單次運動達(dá)到30 min以上即可，避免過長時間的持續(xù)運動。(3)每周運動3 d及以上，但需要保證充足的恢復(fù)時間。(4)加入以提高力量為目的的抗阻訓(xùn)練，有氧運動與抗阻訓(xùn)練相結(jié)合。此外，嘗試高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練以獲得其血管健康方面的益處。

針對不同的人群，營養(yǎng)干預(yù)的方法和目標(biāo)不盡相同。青少年、中年、老年等不同年齡階段人群，以及正常、肥胖、糖尿病及心血管疾病等不同健康狀態(tài)的人群的干預(yù)方法完全不同，在開始營養(yǎng)限制之前應(yīng)考慮個人目前的健康狀況，針對性地進(jìn)行調(diào)整，施行精準(zhǔn)干預(yù)以盡量避免干預(yù)的風(fēng)險。預(yù)防和治療肥胖及其并發(fā)癥以達(dá)到對血管健康風(fēng)險因素的控制是青少年和中年人的首要目標(biāo)，而改善身體功能和生活質(zhì)量可能是老年人最重要的目標(biāo)。針對超重或肥胖人群的干預(yù)應(yīng)以減輕體重為目標(biāo)，因此接受中強(qiáng)度訓(xùn)練以及熱量限制或間歇性禁食可作為干預(yù)的首選手段。對老年人進(jìn)行干預(yù)時，防止老年人隨著體重減輕而發(fā)生的肌肉和骨量損失非常重要，營養(yǎng)限制手段可能不再適合，中等強(qiáng)度的有氧運動對機(jī)體健康可達(dá)到更優(yōu)的改善效果[108-109]，抗阻訓(xùn)練因其在肌肉和骨量保持中的良好作用，也是針對老年人的較優(yōu)干預(yù)手段?；加刑悄虿　⒐谛牟『透哐獕旱然A(chǔ)疾病的人群營養(yǎng)和運動干預(yù)方案應(yīng)充分考慮疾病特點及自身健康狀態(tài)。人群由于其遺傳背景的多樣性，對相同干預(yù)方法的反應(yīng)也不盡相同。針對不同人群的個體化干預(yù)方式的研究目前較少，不同基礎(chǔ)血管疾病人群適宜的營養(yǎng)干預(yù)方式、運動干預(yù)強(qiáng)度和頻率；對不同遺傳背景人群進(jìn)行干預(yù)所獲得的血管健康益處等方面仍有待更多的研究結(jié)果。

總而言之，干預(yù)的方式遵守個性化的原則，根據(jù)個人的愛好、作息時間、健康狀況等制定。通過生活方式調(diào)整達(dá)到健康(不僅是血管)的目的，是經(jīng)濟(jì)有效的健康方案。國家在“十三五”和“十四五”規(guī)劃中予以了長遠(yuǎn)的布局，通過這些研究，相信不久會有更精準(zhǔn)的、更適合國人健康的“中國方案”。