藥理學(xué)在抗腫瘤藥物創(chuàng)新研究中的新任務(wù)與新使命

丁健

（中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203）

《國家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中明確指出在生物醫(yī)藥領(lǐng)域要重點(diǎn)部署創(chuàng)新藥物研發(fā)，加大重大疾病和慢性病的防治；而國務(wù)院也出臺(tái)了《關(guān)于全面加強(qiáng)基礎(chǔ)科學(xué)研究的若干意見》，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)研究在服務(wù)國家戰(zhàn)略需求中的關(guān)鍵作用，指出要瞄準(zhǔn)世界科技前沿，強(qiáng)化基礎(chǔ)研究，實(shí)現(xiàn)前瞻性基礎(chǔ)研究、引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破。當(dāng)前藥物創(chuàng)新研究中的核心問題在于缺乏原創(chuàng)新藥，缺乏全新藥物靶點(diǎn)，其背后根源在于基礎(chǔ)研究與新藥發(fā)現(xiàn)的“銜接”存在缺口。近年來，隨著包括國家自然科學(xué)基金在內(nèi)的多類型國家級(jí)科技項(xiàng)目持續(xù)支持，基礎(chǔ)生命科學(xué)研究已經(jīng)得到長(zhǎng)足發(fā)展，加之我國在藥物應(yīng)用研究方面體系健全，使得藥物研究實(shí)力穩(wěn)步加強(qiáng)。然而，在藥物創(chuàng)新研究中，從“創(chuàng)新”到“創(chuàng)造”的缺口依然巨大，研究基礎(chǔ)薄弱，已經(jīng)成為亟待解決的“卡脖子”問題。作為研究藥物藥效、毒性和作用機(jī)制的專門學(xué)科，藥理學(xué)既是細(xì)胞分子生物學(xué)等學(xué)科在藥物研究方向的有效延伸，同時(shí)也與臨床藥物研究聯(lián)系緊密，因此，藥理學(xué)基礎(chǔ)研究是藥物創(chuàng)新的核心驅(qū)動(dòng)力。當(dāng)前，藥理學(xué)在藥物創(chuàng)新研究中的新任務(wù)與新使命是：通過系統(tǒng)而深入的藥理學(xué)基礎(chǔ)研究，為創(chuàng)新藥物提供新藥物靶點(diǎn)，為藥物創(chuàng)新研究指明方向。

與功能蛋白相比，藥物靶點(diǎn)的本質(zhì)屬性要求其具有明確的生物學(xué)功能，可接受的毒性、副作用和有效的干預(yù)方式。因此，藥理學(xué)基礎(chǔ)研究的核心任務(wù)之一在于從眾多的功能蛋白中甄選出潛在的藥物新靶點(diǎn)。本期專題以抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)為主題，綜述了藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的研究進(jìn)展，本文則從藥理學(xué)基礎(chǔ)理論研究、藥物臨床應(yīng)用的回顧性研究、新干預(yù)策略/技術(shù)推動(dòng)藥理學(xué)研究3個(gè)方向進(jìn)行概述。希望各位讀者在了解藥理學(xué)推動(dòng)藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的最新研究進(jìn)展同時(shí)，對(duì)亟待解決的“卡脖子”問題有所思考，進(jìn)一步從自身科研優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域提出切實(shí)可行的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和確證方案。

1 基于藥理學(xué)基礎(chǔ)理論的全新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

近年來的重大藥理學(xué)理論研究成果包括干預(yù)腫瘤免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）發(fā)揮腫瘤免疫重塑作用、利用DNA雙鏈損傷修復(fù)缺陷實(shí)現(xiàn)藥物作用下的“合成致死”效應(yīng)、利用表觀遺傳靶點(diǎn)防止或抑制表觀遺傳調(diào)節(jié)的失衡發(fā)揮抗腫瘤作用等。

例如，藥物干預(yù)免疫檢查點(diǎn)理論的成功實(shí)踐直接催生了多個(gè)以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療新方向。又如，“合成致死”理論從發(fā)現(xiàn)到藥物進(jìn)入臨床研究?jī)H5年，因此多聚ADP核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase 1，PARP1]成為炙手可熱的癌癥治療靶點(diǎn)。目前已有4款小分子PARP1抑制劑批準(zhǔn)上市，在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）1/2突變的卵巢癌和（或）乳腺癌治療中呈現(xiàn)出很好的臨床治療效果。表觀遺傳學(xué)藥物是從基因調(diào)控層面去著手開發(fā)的疾病治療藥物。目前已有3批利用靶向表觀遺傳靶點(diǎn)的藥物問世，其中具有較強(qiáng)選擇性的有組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）、異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）和zeste基因增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）抑制劑。此外，藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的拉羅替尼通過干預(yù)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase，NTRK）融合蛋白，可抑制多種罕見實(shí)體腫瘤，首次實(shí)現(xiàn)了從基于腫瘤類型治療向基于基因分型的腫瘤藥物治療新模式。這些具有“里程碑”式意義的藥理學(xué)基礎(chǔ)理論突破，無疑加速了藥物創(chuàng)新研究的進(jìn)程。

2 來源于臨床實(shí)踐的藥物靶點(diǎn)再發(fā)現(xiàn)

從臨床藥物治療問題出發(fā)，“逆向”發(fā)現(xiàn)藥物新靶點(diǎn)同樣是一種重要的研究新思路。目前，許多分子靶點(diǎn)候選藥物存在著包括療效、毒性和耐藥在內(nèi)的多個(gè)亟待研究的基礎(chǔ)科學(xué)問題，而每個(gè)臨床用藥問題的突破同樣可以從中發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)。

例如，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑的臨床耐藥問題，在通過深入的回顧性研究后發(fā)現(xiàn)了新的EGFR突變類型，隨后相應(yīng)地設(shè)計(jì)并不斷推出了從第1代到當(dāng)前最新的第4代EGFR抑制劑，這種建立在臨床耐藥信息基礎(chǔ)上的藥物靶點(diǎn)信息獲得為藥物創(chuàng)新研究明確了方向。此外，針對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑的臨床研究表明，泛PI3K抑制劑存在有效性不佳和毒性大2個(gè)關(guān)鍵問題。在此基礎(chǔ)上，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑制不同PI3K亞型可發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，且PI3K通路中存在多種代償機(jī)制，通過亞型選擇性和通路代償抑制的方式可有效避免臨床毒性和有效性問題，這些藥理學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步促成了PI3K亞型抑制劑和PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路抑制劑等多個(gè)藥物的研發(fā)。最近在針對(duì)索拉非尼的毒性機(jī)制研究中，我國科研人員發(fā)現(xiàn)了由肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子（heparin-binding epidermal growth factor，HBEGF）/sirtuin 1（SIRT1）信號(hào)軸介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞與角質(zhì)細(xì)胞形成細(xì)胞間“對(duì)話”是索拉非尼引起手足綜合征的根本原因，并且應(yīng)用SIRT1抑制劑可有效治療腫瘤患者使用索拉非尼產(chǎn)生的手足綜合征。

這一系列源自臨床用藥問題的逆向藥理學(xué)研究，為藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證提供了全新途徑，是非常有必要進(jìn)一步加強(qiáng)的新興藥理學(xué)研究方向。

3 新干預(yù)策略/技術(shù)助力藥理學(xué)開展藥物創(chuàng)新 研究

在藥物創(chuàng)新研究方面，藥理學(xué)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步圍繞藥物/候選藥物的靶點(diǎn)再發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制和用藥新適應(yīng)證開展深入的基礎(chǔ)研究工作。具體而言，在藥物靶點(diǎn)再發(fā)現(xiàn)方面可以充分整合利用其他學(xué)科的技術(shù)，特別是人工智能、基因編輯技術(shù)和蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)技術(shù)等多個(gè)學(xué)科技術(shù)的全面興起，為藥物的靶點(diǎn)再發(fā)現(xiàn)提供了全新契機(jī)。

例如，基于活性的蛋白質(zhì)組分析（activity-based proteome profiling，ABPP）技術(shù)可以對(duì)具有生物活性的化合物進(jìn)行探針設(shè)計(jì)，從而發(fā)現(xiàn)其直接影響的功能蛋白，該技術(shù)可為藥物再發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)再研究提供關(guān)鍵線索。在藥物作用機(jī)制的創(chuàng)新研究方面，可以進(jìn)一步聚焦藥物作用后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、能量代謝物和表觀遺傳圖譜的改變。例如，RNA干擾（RNA interference, RNAi）和成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）基因編輯技術(shù)使基于“合成致死”的藥物研究開啟新的篇章；蛋白質(zhì)精氨酸甲基 轉(zhuǎn) 移 酶5（protein arginase methyltransferase 5， PRMT5）-甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）等組合備受關(guān)注。又如，通過對(duì)沙利度胺的藥理學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)其可通過E3泛素連接酶成員羥腦苷脂（cereblon，CRBN）降解轉(zhuǎn)錄因子Ikaros家族鋅指蛋白1/3（Ikaros family zinc finger 1/3，IKZF1/3），進(jìn)而促使沙利度胺成功應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療。隨后利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解的蛋白水解靶向嵌合 體（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）藥物開發(fā)技術(shù)得以迅速發(fā)展。進(jìn)展最快的ARV-110和ARV-471已處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，分別用于前列腺癌和乳腺癌的治療。此外，在通過研究EZH2抑制劑在敏感和耐藥細(xì)胞株中的表觀遺傳圖譜差異后，發(fā)現(xiàn)了可作為指征藥物敏感性的新生物學(xué)標(biāo)志物，為藥物精準(zhǔn)治療提供了新的研究范式。在藥物的新適應(yīng)證研究方面，可以通過應(yīng)用不同的藥效學(xué)、毒理學(xué)研究模型，發(fā)現(xiàn)藥物的新適應(yīng)證，從而為“老藥新用”提供重要線索。

總之，在藥物創(chuàng)新研究過程中，應(yīng)當(dāng)充分融合其他學(xué)科的新技術(shù)用于發(fā)現(xiàn)藥物的未知靶點(diǎn)，進(jìn)一步追蹤基礎(chǔ)理論突破助力藥物的機(jī)制研究，同時(shí)采用新評(píng)價(jià)體系和新視角發(fā)現(xiàn)藥物新的適應(yīng)證。

4 展望

綜上所述，以藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物創(chuàng)新研究為新使命和新目標(biāo)的藥理學(xué)基礎(chǔ)研究工作，對(duì)于彌補(bǔ)基礎(chǔ)研究與新藥發(fā)現(xiàn)的銜接缺口，提升我國整體生命科學(xué)研究水平，快速實(shí)現(xiàn)我國醫(yī)藥研究從“仿制”到“創(chuàng)新”轉(zhuǎn)型都具有全局性的關(guān)鍵作用，因此需要得到科技人員和科技管理人員的高度重視，并形成廣泛共識(shí)。