人體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展▲

黃振樂 何貴新 秦偉彬 甲子永 文 琦 劉誓海 劉善萍 詹玲君

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧市 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧市 530023)

【提要】 冠心病的致死率和致殘率高，嚴(yán)重危及人類的生命健康，給社會(huì)和個(gè)人帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群的代謝有關(guān)。本文就近年來人體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展，對(duì)腸道菌群與冠心病的關(guān)系、腸道菌群代謝產(chǎn)物與冠心病的關(guān)系、腸道菌群防治冠心病的方式，以及中藥調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境防治冠心病進(jìn)行綜述，以期為冠心病的臨床防治提供參考。

我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因是心血管疾病，其中冠心病及其并發(fā)癥是引起心臟性猝死的主要病因，嚴(yán)重危害我國人民的生命健康。隨著年齡結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，冠心病發(fā)病呈年輕化趨勢?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2019》[1]中的數(shù)據(jù)顯示，我國可能有1 139萬人罹患冠心病，且冠心病患者的死亡率呈上升趨勢。近年來，越來越多的證據(jù)顯示腸道菌群影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展，本文就人體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為構(gòu)筑健康的腸道內(nèi)環(huán)境以防治冠心病提供新思路。

1 腸道菌群的概述

人的消化系統(tǒng)中共生著大量的微生物，主要是普雷沃式菌和擬桿菌屬，菌群數(shù)量達(dá)1 000多個(gè)，細(xì)菌數(shù)量高達(dá)100萬億，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了人體的細(xì)胞總數(shù)[2]。人類腸道細(xì)菌基因數(shù)量大致在430萬～690萬[3]。腸道菌群通過人體能量吸收、腸通透性、膽汁酸代謝、膽堿代謝等多個(gè)途徑參與人體的生命活動(dòng)[4]。自出生起，分娩方式、喂養(yǎng)方式、衛(wèi)生條件和抗生素的使用等均可影響初始菌群的建立，且遺傳、宿主年齡、飲食、地理環(huán)境、衛(wèi)生習(xí)慣、心理因素及藥物等均會(huì)影響人類腸道菌群的多樣性、穩(wěn)定性及自身恢復(fù)力，從而塑造了個(gè)體的腸道內(nèi)環(huán)境[5-6]。

2 腸道菌群與冠心病的關(guān)系

腸道菌群在冠心病的發(fā)生和發(fā)展過程中有著重要的作用。目前公認(rèn)的冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中高血脂、肥胖、糖尿病、高血壓是可調(diào)控的，腸道內(nèi)環(huán)境在上述危險(xiǎn)因素中起促進(jìn)作用[7-10]。陳揚(yáng)平等[11]研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人群，各臨床分型冠心病患者的鏈球菌屬、埃希氏菌屬、考拉桿菌屬數(shù)量顯著增多，薩特氏菌屬、糞厭氧棒狀菌屬和羅氏菌屬數(shù)量顯著減少。相較于非冠脈病變者，各型冠心病患者及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者的腸道內(nèi)環(huán)境、菌群的多樣性發(fā)生變化，存在不同程度的腸道內(nèi)環(huán)境失調(diào)[12]。另外，幽門螺桿菌可能通過影響患者的脂質(zhì)及同型半胱氨酸代謝，以及血清高敏C反應(yīng)蛋白水平和纖維蛋白原水平而誘發(fā)粥樣硬化斑塊的形成[13-14]。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與冠心病的關(guān)系

目前已有大量研究表明，氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、膽汁酸(bile acids, BAs)、脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)等均為影響冠心病進(jìn)展的重要腸道菌群代謝產(chǎn)物。

3.1 TMAO Gao等[15]研究報(bào)道，紅肉、海魚、雞蛋等富含膽堿、卵磷脂和左旋肉堿的食物進(jìn)入腸道后，在腸道菌群的作用下，被三甲胺裂解酶催化分解形成三甲胺，三甲胺經(jīng)肝內(nèi)循環(huán)，在黃素單加氧酶3催化下生成TMAO 。冠心病患者的血清TMAO水平升高，且TMAO 水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。TMAO 可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞清道夫受體活性、促進(jìn)細(xì)胞熱休克蛋白、促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、提高血漿膽固醇水平等途徑參與動(dòng)脈血管病變的發(fā)生、發(fā)展[17]。另有研究表明，TMAO可以通過提高血小板內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣的釋放來促進(jìn)血小板凝聚，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成[18]。TMAO還具有活化血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核因子-кB的作用，以及促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生及內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞黏附的作用[19]。

3.2 SCFA SCFA在腸道內(nèi)主要由腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生，包含丁酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸等。劉鳳云等[20]研究發(fā)現(xiàn)，藏族冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的腸道菌群組成和血脂發(fā)生變化，菌群和SCFA之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生了變化。有研究報(bào)道，丁酸可以通過調(diào)節(jié)腸道緊密連接蛋白的表達(dá)、降低腸道的通透性、減少血液循環(huán)、調(diào)節(jié)內(nèi)毒素脂多糖和炎癥因子水平而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果[21]。另外，也有動(dòng)物研究表明，丁酸鹽可以通過減少巨噬細(xì)胞的黏附，從而起到保護(hù)斑塊的作用[22]。

3.3 膽汁酸 膽汁酸在腸道消化吸收三酰甘油、脂溶性維生素、膽固醇等過程中起促進(jìn)作用，腸道菌群與膽汁酸之間的聯(lián)系是雙向的，腸道菌群可以影響膽汁酸的代謝，反之膽汁酸也可對(duì)腸道菌群的多樣性產(chǎn)生影響[23]。有研究報(bào)道，TMAO可以通過改變膽汁酸譜來加速apoE-/-小鼠血管病變并通過減少Cyp7a1表達(dá)來進(jìn)一步活化法尼醇X受體及小異二聚體伴侶受體的活性，從而抑制膽汁酸的合成并影響脂肪代謝[24]。腸法尼醇X受體可能通過調(diào)節(jié)肝膽固醇的分解及腸神經(jīng)酰胺的合成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[25]。

3.4 脂多糖 脂多糖是一種炎癥因子，是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，可以激活Toll樣受體、誘導(dǎo)核因子-кB活化、促進(jìn)下游炎癥因子如核因子-κB、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的釋放，以促進(jìn)血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化形成[26-27]。另有研究報(bào)道[28]， 脂多糖水平升高是不穩(wěn)定性斑塊形成的危險(xiǎn)因素，對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊具有一定的預(yù)測價(jià)值。

4 腸道菌群防治冠心病的方式

4.1 調(diào)整飲食生活方式 目前地中海式飲食被認(rèn)為是對(duì)心血管最有利的飲食結(jié)構(gòu)之一。有研究報(bào)道，地中海式飲食模式富含多酚類物質(zhì)、纖維和健康脂肪，動(dòng)物脂肪和動(dòng)物蛋白的攝入相對(duì)較少。傳統(tǒng)的地中海式飲食模式及限制熱量的綠色地中海式飲食模式(包括每天28 g的核桃，同時(shí)避免攝入紅肉或加工肉類，而攝入較多的植物性物質(zhì))可使體重下降更快，腰圍減少更多，同時(shí)可使舒張壓、胰島素耐受和C反應(yīng)蛋白水平下降，高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的比例增加，10年弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)得分大幅度下降[29]。運(yùn)動(dòng)已被認(rèn)為是防治冠心病的必要措施之一，同時(shí)也有研究表明，運(yùn)動(dòng)可在一定程度上塑造腸道內(nèi)環(huán)境，對(duì)人體健康有重要作用，但其具體的作用機(jī)制還存在一定的爭議[30-31]。

4.2 治療方面 (1)服用益生元、益生菌制劑：有研究發(fā)現(xiàn)，荷葉離褶傘醇可有效緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重增加、脂肪積蓄和高脂血癥，改變腸道內(nèi)環(huán)境，增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物膽汁酸分泌，激活TGR5通道，進(jìn)而增加褐色脂肪組織的消耗[32]。相較于習(xí)慣性攝入較多纖維的人群，膳食纖維攝入不足人群在補(bǔ)充益生元后，SCFA水平的提升幅度更大[33]。(2)降低血清TMAO：近期有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以通過腸道菌群介導(dǎo)的途徑，降低大便及血液中三甲胺及TMAO的含量，抑制細(xì)菌酶膽堿三甲胺-裂解酶和黃素含單加氧酶的活性，進(jìn)而減少膽堿轉(zhuǎn)化，改善動(dòng)物模型和患者的動(dòng)脈硬化[34]。(3)糞便細(xì)菌移植：該技術(shù)是將健康人的腸道功能菌移植到患者腸道內(nèi)，使其參與塑造腸道內(nèi)環(huán)境。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，糞菌移植技術(shù)或有調(diào)控血壓的作用[35]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將正常脂肪飲食小鼠的腸道菌群移植給高脂飲食小鼠后，可降低后者的食物利用效率，顯著改善其代謝情況[36]。但目前該技術(shù)尚未在臨床心血管方面開展大量的研究。目前的臨床研究表明，通過腸道菌群移植來改善肥胖代謝的效果有限，并且其安全性未知[37-38]。

5 中藥調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境防治冠心病

中藥及中藥方劑可通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成、調(diào)節(jié)腸菌產(chǎn)物來降低腸道菌群紊亂對(duì)心血管造成的負(fù)面影響，對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展起抑制作用。丹參的有效成分中含有丹參酮ⅡA，在一項(xiàng)體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可抑制TMAO誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，改善TMAO引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能紊亂[39]。姜黃為破血行氣的中藥，可明顯改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物失調(diào)的腸道菌群，提高Cyp7α1 mRNA 的表達(dá)水平，對(duì)機(jī)體的脂質(zhì)代謝具有積極的作用[40]。趙金理[41]通過HUVECs體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著姜黃素濃度的升高，細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平降低；姜黃素能部分逆轉(zhuǎn)TMAO誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡分子活性氧生成，改善線粒體的功能，拮抗 TMAO 引起 ATP 水平下降等。由此認(rèn)為，姜黃素可通過上調(diào)UQCRC1的表達(dá)來拮抗 TMAO 誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞焦亡及線粒體功能障礙。人參皂苷Rh1是人參提取物之一，可通過抑制TMAO上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Caspase-3蛋白的表達(dá)，減緩內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而起到減緩內(nèi)皮損傷的作用[42]。另外，Yang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，陳皮的有效成分之一川陳皮素可通過抑制核因子-кB和MAPK/ERK信號(hào)通路的表達(dá)來抑制TMAO刺激的血管炎癥反應(yīng)，具有滋補(bǔ)肝腎的作用。有研究報(bào)道，女貞子可調(diào)節(jié)腸道菌群，降低血清TMAO水平，增加糞便膽固醇和膽汁酸的排泄，以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[44]。對(duì)藥“茯苓-澤瀉”常應(yīng)用于痰濁濕證，實(shí)驗(yàn)研究表明，其具有調(diào)控實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微生物組成和功能，減少有害脂質(zhì)、減輕體重及減少肝臟脂肪沉積等作用[45]。傳統(tǒng)經(jīng)方如大柴胡湯、桂枝湯等方劑均可通過調(diào)控腸道菌群來發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[46-47]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，目前越來越多的研究顯示，人體內(nèi)的腸道菌群會(huì)對(duì)人體的健康狀況產(chǎn)生影響，腸道菌群紊亂與冠心病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成，或調(diào)節(jié)腸菌產(chǎn)物，可以降低腸道菌群紊亂對(duì)心血管造成的負(fù)面影響，對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展起抑制作用。隨著檢測水平的提升以及臨床研究的進(jìn)一步深入，我們對(duì)腸道菌群與冠心病相關(guān)性的了解將更加全面，調(diào)控腸道菌群或?qū)⒊蔀楣谛牟≈委煹男掳悬c(diǎn)。中藥在治療疾病的過程中，突出體現(xiàn)了多靶點(diǎn)、多途徑、多成分的特點(diǎn)，采用中藥治療腸道菌群紊亂引起的相關(guān)疾病將會(huì)得到進(jìn)一步應(yīng)用，中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢將進(jìn)一步突出。隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，一些腸道菌群的種類和豐度有可能成為預(yù)測冠心病患者病情、評(píng)估患者預(yù)后的檢驗(yàn)指標(biāo)。目前，干預(yù)腸道菌群的相關(guān)研究大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚缺乏臨床研究，在未來的研究中應(yīng)納入腸道菌群的檢測、TMAO及SCFA等微觀指標(biāo)，以進(jìn)一步深入探討各類藥物對(duì)腸道菌群的干預(yù)作用，為中西醫(yī)協(xié)同防治冠心病提供更多的客觀依據(jù)。