微創(chuàng)性肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效及肺部影像學(xué)表現(xiàn)

夏麗娟

鄭州市第二人民醫(yī)院新生兒科 (河南 鄭州 450000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)在胎齡<34周新生兒較為多見，原因?yàn)闄C(jī)體肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏，可導(dǎo)致呼吸末肺泡萎陷，易于降生后較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呈進(jìn)行性加重的呼吸窘迫[1]。具體呼吸困難特征見于氣促、吐沫、“三凹征”及鼻扇等。此類病癥甚為危重，且易并發(fā)諸如顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)等合并癥，預(yù)后轉(zhuǎn)歸普遍不良，是造成新生兒早期死亡的首要原因[2]。對(duì)此，目前多應(yīng)用外源性PS替代治療策略。而關(guān)于PS替代治療給藥方案中，行氣管插管-PS使用-拔管-經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)的INSURE技術(shù)應(yīng)用最為廣泛，可明顯提升NRDS患兒救治成功率。但因治療過程中需實(shí)施氣管插管和正壓通氣，可損傷患兒未成熟肺組織及氣道，且治療失敗后需行機(jī)械通氣(mechanical ventilation，MV)，支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)風(fēng)險(xiǎn)提高，不利于患兒神經(jīng)發(fā)育[3]。因此，亟待尋求一種更為溫和的給藥方案。近些年來，微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)(less invasive surfactant administration，LISA)技術(shù)被廣大醫(yī)學(xué)界所重點(diǎn)關(guān)注。據(jù)歐洲、澳大利亞相關(guān)臨床研究證實(shí)，LISA技術(shù)在NRDS患兒的救治中發(fā)揮著優(yōu)異效果[4]。而LISA技術(shù)于我國(guó)尚未廣泛開展，故療效及安全性相關(guān)研究較少?；诖?，本研究探討LISA治療NRDS患兒所獲療效，且通過肺部超聲(lung ultrasound，LUS)行病情持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，旨在參照影像學(xué)表現(xiàn)更為準(zhǔn)確評(píng)估患者經(jīng)治療后病情發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料行便利抽樣法抽取本院于2018年3月至2021年2月收治的NRDS患兒70例進(jìn)行研究，運(yùn)用簡(jiǎn)單隨機(jī)化原則分設(shè)對(duì)照組和觀察組，各35例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識(shí)》中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；胎齡27周～36周，于出生12h內(nèi)未行氣管插管；適用PS替代治療患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：于入院收治前存在PS治療史；先天發(fā)育畸形；嚴(yán)重肺部炎癥；臨床資料不全。此次研究已獲經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)商準(zhǔn)執(zhí)行，患兒家屬同意和情。

1.2 治療方法兩組均于適宜環(huán)境溫度下，給予液體管理、營(yíng)養(yǎng)支持及合理抗菌藥物使用等常規(guī)治療維持病情穩(wěn)定。符合PS用藥指征，即：(1)NCPAP≥6cm H2O；(2)吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)≥30%。滿足以上兩項(xiàng)并使NRDS患兒經(jīng)皮血氧飽和度(TcSO2)維持在90%以上，且患兒可行自主呼吸可使用PS治療。PS產(chǎn)品選用注射用牛肺表面活性劑(商品名：珂立蘇；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052128；規(guī)格70mg/支；廠商：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司)，控制劑量范圍40～100mg/kg，根據(jù)患兒病情狀況靈活調(diào)整，通常70mg/kg便可取得較好療效，針對(duì)病變進(jìn)展明顯，且伴有合并癥等病情較重患兒，應(yīng)用偏大劑量藥的效果更佳。PS于使用前需作復(fù)溫處理，將每支PS溶解于1.0～1.5mL的滅菌注射用水中，搖勻震蕩至徹底溶解后以待使用。氣管插管挑選高年資且具備嫻熟操作技術(shù)的臨床醫(yī)師完成。對(duì)照組實(shí)行INSURE治療方案，即氣管插管-PS使用-拔管-NCPAP。具體實(shí)施過程如下：取患兒仰臥位，使患兒聲門于喉鏡下暴露，行氣管導(dǎo)管插入，根據(jù)患兒胎齡及體重選取適宜型號(hào)，確定插管位置正確后實(shí)施固定，經(jīng)導(dǎo)管一次性注入70～100mg/kg PS，加壓通氣3min，以保證PS可于患兒肺內(nèi)均勻散布。若服藥后患兒呼吸困難癥狀有所緩和，經(jīng)監(jiān)測(cè)SaO2>90%，可于10min后行氣管插管拔出，再行NCPAP。觀察組則采用LISA治療方案，即在NCPAP下經(jīng)喉鏡直視行LISA置入后注入PS，LISA拔除后繼續(xù)行NCPAP。具體實(shí)施過程如下：取患兒仰臥位，持續(xù)進(jìn)行NCPAP，并于喉鏡下暴露患兒聲門，采用無錫市九龍醫(yī)療器械有限公司所購(gòu)得的CRPS-101型LISA管，插入預(yù)期深度并實(shí)施固定，預(yù)期深度取決于患兒體重，若體重≤1kg，插管深度宜聲門下1.5cm，若體重為1.0～1.5kg，插管深度宜聲門下2cm；若體重為1.5～2.5kg，插管深度宜聲門下2.5cm。移除喉鏡，連接注射器，順LISA管行PS緩慢推注，時(shí)間3～5min，于推注期間應(yīng)回抽L(zhǎng)ISA管，避免PS反流出現(xiàn)，藥物注射完畢后，行LISA管拔除，繼續(xù)給予NCPAP治療。若30s內(nèi)氣管插管未完成，應(yīng)暫?；虻却純夯謴?fù)平穩(wěn)體征后再次實(shí)施插管。若患兒于治療期間出現(xiàn)心動(dòng)遲緩或呼吸暫停，給予面罩正壓通氣。若兩組INSURE、LISA治療方案失敗后，給予MV，符合以下≥1項(xiàng)指征均視作治療失敗：(1)呼吸性酸中毒：于動(dòng)脈血監(jiān)測(cè)中，pH值<7.2，二氧化碳分壓(PaCO2)>65mmHg；(2)低氧血癥：經(jīng)吸氧支持治療后，于動(dòng)脈血監(jiān)測(cè)血氧分壓(PaO2)仍<50mmHg，抑或NCPAP時(shí)FiO2>60%；(3)呼吸暫停反復(fù)(重度)：24h內(nèi)發(fā)作頻率>6次，或發(fā)作頻率>2次需給予正壓通氣。

1.3 影像學(xué)檢查患者均于入院時(shí)、PS治療后6h、12h、24h采用LUS影像學(xué)檢查進(jìn)行動(dòng)態(tài)持續(xù)監(jiān)測(cè)。儀器采用超聲Apogee 1000全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(廠商：廣東省汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司)，線陣探頭，頻率9MHz。患者經(jīng)入院后即刻行LUS檢查，以腋前線、腋后線、胸骨旁線及雙乳頭連線對(duì)患兒肺臟區(qū)域進(jìn)行分區(qū)，均分為前上/下、側(cè)上/下及后上/下，兩側(cè)各6分區(qū)，共12個(gè)。取患兒俯臥位，自第二肋間自上而下、由左及右依次垂直、縱向掃查，儲(chǔ)備、記錄各區(qū)域聲像圖，并根據(jù)病情隨時(shí)動(dòng)態(tài)復(fù)查。LUS檢查及分析均由同一名超聲診斷資質(zhì)>3年且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標(biāo)觀察兩組臨床治療情況、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、不良反應(yīng)事件及LUS影像學(xué)表現(xiàn)。其中，1)臨床治療情況：包括72h內(nèi)MV使用率、二次PS使用率、給藥成功率、NAPAP時(shí)間及住院時(shí)間；2)血?dú)夥治鲋笜?biāo)：涵蓋PaO2、PaCO 2及FiO2，監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)為入院時(shí)(T1)、PS治療1h(T2)、PS治療6h(T3)、PS治療12h(T4)及PS治療24h(T5)；3)不良反應(yīng)事件：囊括不良反應(yīng)及并發(fā)癥：(1)不良反應(yīng)：PS反流、心動(dòng)過緩[心率(HR)<100次/min]、氣管插管損傷及TcSO2下降(低于85%)；(2)并發(fā)癥：BPD、視網(wǎng)膜病(retinopathy，ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、腦室內(nèi)白質(zhì)軟化癥(periventricular leuko，PVL)、IVH及氣胸(pneumothorax，PNX)；4)LUS影像學(xué)表現(xiàn)：根據(jù)LUS影像學(xué)指征，具體見于“磨玻璃征”(以超聲近場(chǎng)回聲稍強(qiáng)，自淺及深回聲逐步衰減，呈磨玻璃樣表現(xiàn)，支氣管“充氣征”尚不清楚的輕度肺實(shí)變)、“雪花征”(于肺實(shí)變區(qū)域密集分布點(diǎn)狀、細(xì)線樣及斑片狀支氣管“充氣征”，呈類雪花樣表現(xiàn))。按Brat等[6]研究中相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)每個(gè)分區(qū)B線數(shù)目、密度及征象進(jìn)行評(píng)分，分值0～3分，總分36分，以區(qū)域內(nèi)僅存A線計(jì)0分；以區(qū)域內(nèi)B線數(shù)目≥3條，且存有間隙，未見融合計(jì)1分；以B線數(shù)目密集，可見融合現(xiàn)象，可能存在胸膜下肺實(shí)變計(jì)2分；以區(qū)域內(nèi)存在廣泛肺實(shí)變計(jì)3分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)形式統(tǒng)計(jì)，組間行LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)行SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以“%”形式統(tǒng)計(jì)，行χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組NRDS患兒基線資料比較兩組NRDS從患兒性別、胎齡、體重、分娩方式、首劑PS時(shí)間及產(chǎn)前激素使用等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組臨床治療情況比較病例臨床治療情況中，二次PS使用率、給藥成功率、NAPAP時(shí)間及住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組72h內(nèi)MV率為8.57%，相較于對(duì)照組(28.57%)更低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床治療情況比較

2.3 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較于T2、T3、T4及T5時(shí)點(diǎn)，兩組PaO2水平較T1時(shí)點(diǎn)均呈上升趨勢(shì)，PaCO2、FiO2水平則下降(P<0.05)；于T4、T5時(shí)點(diǎn)，觀察組FiO2水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)事件比較兩組PS反流、心動(dòng)過緩、氣管插管損傷及TcSO2下降發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組BPD、ROP、NEC、PVL、IVH及PNX發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)事件比較(n)

2.5 兩組LUS影像學(xué)表現(xiàn)比較兩組NRDS患兒于入院前行LUS影像學(xué)檢查，觀察組有7例呈“磨玻璃征”樣肺實(shí)變，累計(jì)范圍不限，屬輕度病癥，24例呈“雪花征”樣肺實(shí)變，尚未累及全部肺野，未伴發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，屬中度病癥，4例呈“雪花征”樣肺實(shí)變，已累及所有分區(qū)，或誘發(fā)有氣胸等并發(fā)癥，屬重度病癥；對(duì)照組輕、中及重度病癥依次為8例、24例及3例；經(jīng)PS治療6h、12h及24h后，給予LUS復(fù)查，兩組NRDS患兒影像學(xué)征象逐步緩解，肺臟影像學(xué)評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，見表5。

表5 兩組LUS影像學(xué)表現(xiàn)比較(分)

3 討 論

NRDS作為一類危重呼吸系統(tǒng)病癥，是導(dǎo)致患兒早期死亡主要原因。通常NRDS患兒于降生后6h可出現(xiàn)氣促、吐沫、“三凹征”等呼吸困難表現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，至1～2d內(nèi)病情最為嚴(yán)重[7]。究其原因在于機(jī)體內(nèi)源性PS供給不足，由此肺泡張力損害，肺功能調(diào)節(jié)異常，肺泡陷萎，氧和功能及順行性降低，并誘發(fā)PNX、IVX等并發(fā)癥，預(yù)后轉(zhuǎn)歸偏差[8]。

關(guān)于NRDS治療里程碑的標(biāo)志是采用外源性PS替代治療，可改善病死率，并有效降低并發(fā)癥[9]。但最佳給藥方案尚未明晰，仍在持續(xù)不斷摸索及鉆研中。據(jù)肖小芳等[10]研究顯示，應(yīng)用INSURE給藥方案治療NRDS，通過氣管內(nèi)滴注給藥，并采用球囊手動(dòng)或呼吸機(jī)機(jī)械通氣，可有效減少NRDS患兒自主呼吸中斷，且可減少PNX及呼吸機(jī)所致肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。但該給藥方式仍需氣管插管，屬有創(chuàng)操作，易損傷氣道，并誘發(fā)疼痛應(yīng)激，且行正壓通氣時(shí)，患兒未發(fā)育完全的肺組織遭受損傷，可提升BPD風(fēng)險(xiǎn)。此外，該技術(shù)存在一定的失敗率，針對(duì)NRDS病情嚴(yán)重患兒，因肺泡氣體交換功能大受限制，治療失敗率更高[11]。由此，為避免氣管插管危害，尋求一種更為溫和的給藥方案具有重要意義。LISA作為目前研究熱點(diǎn)技術(shù)，由德國(guó)Verder學(xué)者率先報(bào)道，現(xiàn)已在歐洲、澳大利亞新生兒重癥監(jiān)護(hù)(NICU)臨床領(lǐng)域廣泛開展。LISA通過細(xì)管注入PS，可規(guī)避插管損傷及機(jī)械通氣需要。且于自主呼吸下給藥，患兒機(jī)體肺臟氧合功能及順應(yīng)性得以提高，可降低PS常規(guī)插管給藥帶來的不利影響[12]。而LISA于國(guó)內(nèi)尚未普及開展，僅有較少研究證實(shí)LISA可使NRDS患兒獲益，但LISA安全性及可靠性依舊缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)支持。

基于此，擬以LISA治療NRDS患兒為切入點(diǎn)開展研究，且考慮到動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)異常程度無法客觀反映疾病程度，原因是病情過于嚴(yán)重的NRDS患兒經(jīng)治療血?dú)夥治鲋笜?biāo)難以糾正，故采用影像學(xué)技術(shù)表現(xiàn)輔助評(píng)估LISA治療效果，所得研究結(jié)論更為準(zhǔn)確、有效。據(jù)強(qiáng)光峰等[13]研究指出，NRDS患兒診斷及病情評(píng)估采用LUS檢查，基準(zhǔn)確性、可靠性均優(yōu)于胸部X線，且基于LUS影像數(shù)據(jù)予進(jìn)行半定量肺臟超聲評(píng)分，可有效評(píng)測(cè)患兒機(jī)體肺通氣功能，亦可有效預(yù)測(cè)PS治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組72h內(nèi)MV使用率低于對(duì)照組，兩組經(jīng)治療后PaCO2、FiO2水平相較于治療前均有降低，PaO2水平則有提升。提示LISA和INSURE治療均可改善患兒血?dú)庵笜?biāo)，但兩組間血?dú)庵笜?biāo)比較，除T4、T5時(shí)點(diǎn)，觀察組FiO2水平低于對(duì)照組?？梢奛RDS患兒采用LISA治療，可降低MV使用率，且血?dú)庵笜?biāo)改善較好，由此可初步反映NRDS患兒應(yīng)用LISA療效略優(yōu)于INSURE。而兩組通過LUS技術(shù)檢查，可見諸如“磨玻璃征”樣肺實(shí)變、“雪花征”樣肺實(shí)變等指征，且可觀測(cè)累及分區(qū)范圍及并發(fā)癥表現(xiàn)，且從肺臟影像學(xué)評(píng)分來看，相較于PS治療前，PS治療后6h、12h及24h評(píng)分均有降低。提示應(yīng)用LISA治療，NRDS患兒病情得到改善。且劉敬等[14]研究認(rèn)為：NRDS患兒“雪花征”樣肺實(shí)變是病情進(jìn)展至一定階段出現(xiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，可根據(jù)病情程度對(duì)患兒行個(gè)體化針對(duì)治療，而LUS超聲診斷對(duì)于NRDS患兒應(yīng)用LISA治療具有較高指導(dǎo)意義。據(jù)此，可大體認(rèn)為L(zhǎng)ISA技術(shù)應(yīng)用于NRDS患兒具有確切療效。分析原因在于：(1)LISA可使PS于機(jī)體肺臟散布均勻，且無需脫離NCPAP，并通過患兒自主呼吸，氧合功能及順應(yīng)性得到增強(qiáng)；(2)保證聲門正?；顒?dòng)，可促進(jìn)PS于肺臟分布及彌散；(3)采用NCPAP，有助于保持適宜壓力使患兒的肺適度膨脹，且與患兒自主呼吸相結(jié)合，利于維持呼吸末正壓[15-16]?，F(xiàn)從LISA治療NRDS患兒安全性方面分析，據(jù)林玲等[17]研究指出，NRDS患兒應(yīng)用LISA治療，易出現(xiàn)PS反流、呼吸暫停及心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。且由國(guó)外研究顯示，LISA給藥過程中，約有11.0%的患兒出現(xiàn)藥物反流，且使用LISA管越大，PS反流風(fēng)險(xiǎn)越高[18]。而本研究中觀察組PS反流發(fā)生率為17.14%，略高于上述研究PS發(fā)生率，這可能與醫(yī)師專業(yè)水平、給藥速度及鎮(zhèn)靜劑使用等因素有關(guān)。而由相關(guān)研究指出，應(yīng)用LISA給藥方案有助于降低諸如BNP等并發(fā)癥發(fā)生率[19]。由并發(fā)癥結(jié)果顯示，觀察組BPD、ROP、NEC、PVL、IVH及PNX發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究有所差異，可能與本研究樣本數(shù)目較少有關(guān)。但總體來看，應(yīng)用LISA給藥方案具有較高安全性。

綜上所述，LISA及INSURE治療NRDS均可起到較好療效，但LISA整體獲益更高，血?dú)庵笜?biāo)有一定改善，可降低72h內(nèi)MV使用率，且不增加不良反應(yīng)事件風(fēng)險(xiǎn)，是一項(xiàng)具有高安全性及有效性的給藥方案。