消化內(nèi)鏡在早期胃癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

陳平，徐瑩，吳云林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)消化內(nèi)科，上海 201821）

胃癌是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居全球第5位，在癌癥相關(guān)死亡原因中位居第4 位[1]。胃癌患者的預(yù)后與其臨床分期密切相關(guān)，進(jìn)展期胃癌患者的5 年生存率只有20%～30%，而早期胃癌患者經(jīng)有效治療后5 年生存率可達(dá)90%以上[2]。因此，胃癌的早期診斷成為決定患者預(yù)后的關(guān)鍵要素。

20 世紀(jì)60 年代，日本學(xué)者通過(guò)研究胃癌的轉(zhuǎn)歸，不斷總結(jié)胃癌在消化內(nèi)鏡（以下簡(jiǎn)稱內(nèi)鏡）下的表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)，將可以治愈的胃癌單獨(dú)列出，并定義早期胃癌為浸潤(rùn)僅限于黏膜層及黏膜下層的癌，無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從此開(kāi)啟了早期胃癌早診、早治的新時(shí)代。

近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡下治療技術(shù)不斷進(jìn)步和成熟，尤其是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的發(fā)展，一部分早期胃癌患者可以通過(guò)內(nèi)鏡切除病灶得到治愈，避免了外科手術(shù)，極大改善了早期胃癌患者的生存質(zhì)量。早在內(nèi)鏡發(fā)展初期，操作者通過(guò)傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡對(duì)胃黏膜直接觀察，并對(duì)可疑病變黏膜進(jìn)行活組織病理檢查（活檢），明確癌變后，即可轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療，由于經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便，操作門(mén)檻低，白光內(nèi)鏡檢查仍是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)鏡檢查方法。然而早期胃癌可僅單純表現(xiàn)為局部胃黏膜顏色變化，甚至部分早期病變與正常胃黏膜顏色沒(méi)有差異，白光內(nèi)鏡下較難與炎癥、糜爛等良性病變相鑒別，從而導(dǎo)致誤診、漏診。另外，隨著治療方式的衍變，對(duì)操作者的要求也進(jìn)一步提升，白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病變后還需進(jìn)一步運(yùn)用色素染色、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等多種手段，綜合判斷病灶的組織學(xué)類型、水平邊界以及浸潤(rùn)深度，將內(nèi)鏡診斷由存在診斷提升到定性定量的綜合診斷，為早期胃癌治療方式的選擇提供更多依據(jù)。本文僅就早期胃癌的內(nèi)鏡綜合診斷中需注意的問(wèn)題及技術(shù)進(jìn)展進(jìn)行闡述。

重視內(nèi)鏡檢查前的胃內(nèi)清潔和檢查中的規(guī)范性系統(tǒng)觀察

一、胃內(nèi)清潔

重視術(shù)前胃內(nèi)黏液清潔，是白光內(nèi)鏡檢查乃至所有形式內(nèi)鏡檢查的前提，黏膜表面的泡沫和黏液會(huì)干擾內(nèi)鏡觀察，并可能導(dǎo)致黏膜中微小病變的遺漏。因此，黏液溶解劑和消泡劑常被用作提高黏膜可見(jiàn)度的藥物，其中常用的有鏈霉蛋白酶顆粒和二甲硅油。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]表明，應(yīng)用黏液溶解劑鏈霉蛋白酶后，受檢者黏膜的可見(jiàn)度明顯得到改善，該試劑亦可用于色素染色內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡檢查。一項(xiàng)比較二甲硅油與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4]表明，應(yīng)用消泡劑二甲硅油后,受檢者胃中的泡沫量顯著減少，并且該藥在殘胃患者中的消泡效果尤為明顯。

二、系統(tǒng)觀察

1.觀察時(shí)間：早期胃癌的檢出依賴于醫(yī)師在內(nèi)鏡檢查過(guò)程中擁有充分的觀察時(shí)間和系統(tǒng)觀察的意識(shí)。在繁重的臨床工作中，有部分內(nèi)鏡醫(yī)師為追求檢查數(shù)量，而忽視了檢查質(zhì)量。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，胃內(nèi)觀察時(shí)間與早期胃癌檢出率有關(guān)。Teh 等[5]分析了837 例患者的內(nèi)鏡檢查過(guò)程及結(jié)果，從插入內(nèi)鏡到取出內(nèi)鏡平均不到7 min 的內(nèi)鏡醫(yī)師未發(fā)現(xiàn)早期胃癌，而平均花費(fèi)7 min 或以上的內(nèi)鏡醫(yī)師在443 例患者中發(fā)現(xiàn)了4 例（0.9%）早期胃癌。

2.觀察側(cè)重：胃癌漏診的一個(gè)重要原因是內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)胃腔的觀察不足[6]。由于胃腔寬闊而彎曲的解剖特性，即使仔細(xì)觀察也會(huì)存在盲點(diǎn)。特別是在切線方向的胃體前后壁以及從胃角到胃竇后壁的區(qū)域可能難以觀察。此外，賁門(mén)小彎在順鏡下位于切線方向，倒鏡時(shí)位于內(nèi)鏡后方，導(dǎo)致觀察不佳。胃體大彎側(cè)的病變可能隱匿于皺襞之間，在胃內(nèi)充氣不足時(shí)易被忽略。Yao 等[7]提出了胃內(nèi)系統(tǒng)篩查方案，即在充分注氣，利用水和消泡劑清除粘液后，系統(tǒng)觀察胃內(nèi)粘膜：從內(nèi)鏡插入胃內(nèi)開(kāi)始，正鏡下開(kāi)始拍攝胃竇、胃體中部及胃體下部4 個(gè)象限的內(nèi)鏡照片。然后，在倒鏡下拍攝胃底和賁門(mén)的4 個(gè)象限，胃體中上部和胃角的3 個(gè)象限的內(nèi)鏡照片，共22 張內(nèi)鏡照片。從而實(shí)現(xiàn)地毯式掃查，避免盲區(qū)出現(xiàn)，以減少胃癌的漏診。因此，樹(shù)立內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)胃內(nèi)徹底、系統(tǒng)的觀察意識(shí)，在實(shí)際內(nèi)鏡檢查操作中注意對(duì)死角部位的觀察，可以有效減少胃癌的漏診。

熟悉白光內(nèi)鏡下的早期胃癌表現(xiàn)

白光內(nèi)鏡操作門(mén)檻低，是初步篩查胃內(nèi)病變的首選。提高內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)白光內(nèi)鏡下早期胃癌的識(shí)別能力，充分掌握早期胃癌在白光內(nèi)鏡下的表現(xiàn)特點(diǎn)，是早期胃癌診斷的關(guān)鍵。

自20 世紀(jì)70 年代以來(lái)，日本學(xué)者根據(jù)早期胃癌的發(fā)生、發(fā)展特點(diǎn)，將其分為分化型癌及未分化型癌，并不斷總結(jié)其在白光內(nèi)鏡下的特點(diǎn)，便于操作者及時(shí)識(shí)別。首先，從病灶背景黏膜的判斷出發(fā)，發(fā)生于萎縮腸化背景下的多為分化型癌，發(fā)生于胃固有黏膜的多為未分化型癌。其次，1962年，日本內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出了早期（0 期）胃癌的分型，0-Ⅰ型為息肉型；0-Ⅱ型為淺表型，又分為0-Ⅱa 型（淺表隆起型）、0-Ⅱb 型（淺表平坦型）及0-Ⅱc 型（淺表凹陷型）；0-Ⅲ型為潰瘍型。在0-Ⅰ型和0-Ⅱa 型病變中，分化型癌比例高，未分化型癌比例低。0-Ⅱc 型病變?cè)诜只桶┘拔捶只桶┲芯写嬖冢渲形捶只桶┑陌枷菝嫠竭吔缍噍^清晰，呈斷崖?tīng)?，病變發(fā)白或呈褪色調(diào)改變，伴有皺襞集中的病變，其皺襞變化急劇或有中斷；分化型癌大多色調(diào)發(fā)紅，凹陷面的邊界呈棘刺樣，黏膜皺襞很少突然變化或中斷，病變邊緣大多呈隆起樣改變[8]。只有充分認(rèn)識(shí)了解早期胃癌的白光下特點(diǎn)，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期病變。因此，即使在內(nèi)鏡技術(shù)日新月異的今天，白光內(nèi)鏡依然是內(nèi)鏡診斷的基石。

先進(jìn)的內(nèi)鏡手段輔助提升了早期胃癌的定性定量診斷

一、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡

圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡在廣義上指，使用色素染料、光學(xué)和（或）電子染色技術(shù)以提高檢查對(duì)比度的內(nèi)鏡技術(shù)。傳統(tǒng)的色素染色內(nèi)鏡，通過(guò)局部噴灑染料（亞甲藍(lán)、靛胭脂等）于黏膜表面，能更好地顯示病變表面胃小區(qū)的變化，增強(qiáng)組織表面特征，增加病灶的辨識(shí)度。研究表明，色素染色內(nèi)鏡在檢測(cè)早期胃癌和癌前病變方面具有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)發(fā)表于2016 年的薈萃分析[9]顯示，色素染色內(nèi)鏡檢出早期胃癌及癌前病變的靈敏度為90%，特異度為82%。醋酸-靛胭脂染色內(nèi)鏡，將醋酸和靛胭脂依次噴灑，結(jié)合了2 種染色的優(yōu)勢(shì)，可以清晰勾勒出分化型早期胃癌的水平邊界，然而對(duì)于未分化型癌而言，該方法無(wú)效[10]。對(duì)于沒(méi)有放大內(nèi)鏡的基層醫(yī)院而言，用好色素染色技術(shù)對(duì)早期胃癌的定性診斷和定量分析就顯得尤為重要。

狹義的圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡，包括窄帶成像技術(shù)、藍(lán)激光內(nèi)鏡（blue laser imaging，BLI）、聯(lián)動(dòng)成像、智能分光比色內(nèi)鏡和自體熒光顯像等虛擬光學(xué)或電子染色技術(shù)。窄帶成像技術(shù)是通過(guò)濾光器將內(nèi)鏡光源中的寬帶光譜過(guò)濾，僅留窄帶光譜用于顯像觀察。其中，波長(zhǎng)在400～430 nm 的藍(lán)光易被平均峰值415 nm 的血紅蛋白吸收，從而突出淺表黏膜血管網(wǎng)絡(luò)；波長(zhǎng)525～555 nm 的綠光則可穿透至更深的黏膜區(qū)域。BLI 是應(yīng)用一種短波長(zhǎng)的窄帶激光[（410±10）nm]和一種長(zhǎng)波長(zhǎng)的激光[（450±10）nm]作為光源。相較窄帶成像技術(shù)，BLI 有“對(duì)比”和“明亮”2 種觀察模式。BLI 的對(duì)比模式主要用于近觀察視野和放大視野下觀察病變微血管和微腺管的組織特征，而B(niǎo)LI 的明亮模式的白光成分略有增加，主要用于對(duì)比度增強(qiáng)的遠(yuǎn)距離觀察[11]。

2016年，日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)、日本消化病學(xué)會(huì)、日本胃癌學(xué)會(huì)共同提出了簡(jiǎn)化的早期胃癌放大內(nèi)鏡診斷體系，該診斷體系通過(guò)觀察病變與非病變之間是否存在邊界、病變表面微血管結(jié)構(gòu)、表面微腺管結(jié)構(gòu)是否規(guī)則來(lái)診斷癌與非癌，故也稱為VS分類系統(tǒng)[12]。該分類診斷體系建立，印證了放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)或BLI 技術(shù)在早期胃癌定性診斷中的有效性。但對(duì)于未分化癌而言，由于其表面可有正常上皮殘留，窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡的診斷仍具有局限性。

二、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy,CLE）

通過(guò)靜脈注射或表面噴灑熒光對(duì)比劑，CLE 可將掃描內(nèi)鏡圖像放大1 000倍，在鏡下實(shí)時(shí)觀察胃腸道組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，具備即時(shí)活組織細(xì)胞水平顯微成像功能，使活檢部位更具針對(duì)性，亦被稱為“光學(xué)活檢”或“細(xì)胞CT”。最近的一項(xiàng)薈萃分析[13]表明，CLE 對(duì)所有階段的胃癌前病變和早期胃癌的診斷中，其診斷胃腸化生的靈敏度為92%，診斷低和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的靈敏度為81%，診斷早期胃癌的靈敏度為91%。但在CLE 臨床應(yīng)用中，存在對(duì)胃黏膜整體形態(tài)觀察不足、費(fèi)用昂貴、檢查時(shí)間長(zhǎng)和熒光對(duì)比劑的潛在不良反應(yīng)等弊端，故尚未在臨床中推廣普及。

三、超聲內(nèi)鏡

早期胃癌內(nèi)鏡治療術(shù)前需要對(duì)腫瘤的組織學(xué)類型、水平邊界、浸潤(rùn)深度、是否存在潰瘍進(jìn)行充分評(píng)估。在所有因素中，有無(wú)黏膜下浸潤(rùn)是決定早期胃癌患者行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或手術(shù)切除最關(guān)鍵的因素。目前，判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度主要依靠白光內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡可清晰顯示胃壁層次結(jié)構(gòu)，然而其在早期胃癌術(shù)前評(píng)估中的作用仍有爭(zhēng)議。Lee 等[14]發(fā)現(xiàn)，與單純白光內(nèi)鏡相比，超聲內(nèi)鏡并不能提高判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率。我國(guó)的一項(xiàng)研究[15]表明，白光內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡判斷淺表胃癌浸潤(rùn)深度的總準(zhǔn)確率分別為73.8%（62/84）和81.0%（68/84），兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.092）。84 例患者中20 例（23.8%）被白光內(nèi)鏡高估浸潤(rùn)深度,其中8 例（40.0%）經(jīng)超聲內(nèi)鏡檢查后修正了診斷。

因此，對(duì)于淺表型胃癌，白光內(nèi)鏡可確定病變浸潤(rùn)深度者，白光內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確率高；白光內(nèi)鏡不能確定浸潤(rùn)深度者，聯(lián)合超聲內(nèi)鏡檢查能提高診斷準(zhǔn)確率，利于制定更合適的治療方案。

人工智能在內(nèi)鏡診斷早期胃癌中的應(yīng)用

近年來(lái)，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能技術(shù)在胃腸道腫瘤識(shí)別中已取得了顯著的進(jìn)步。Ikenoyama等[16]比較了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與內(nèi)鏡醫(yī)師診斷早期胃癌的效率，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)鏡醫(yī)生各分析2 940 張測(cè)試內(nèi)鏡圖像的平均診斷時(shí)間分別為（45.5±1.8）s和（173.0±66.0）min。其中，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷早期胃癌的靈敏度、特異度以及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為58.4%、87.3%、26.0%和96.5%，而67 名內(nèi)鏡醫(yī)生診斷早期胃癌的靈敏度、特異度以及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值則分別為31.9%、97.2%、46.2%和94.9%。該研究結(jié)果顯示，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的診斷靈敏度明顯高于經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師，且診斷時(shí)間非常短。我國(guó)學(xué)者王智杰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行早期胃癌的診斷，其特異度、靈敏度、準(zhǔn)確率上均優(yōu)于內(nèi)鏡醫(yī)師組，且除了能夠?qū)崿F(xiàn)早期胃癌的鑒別，還能標(biāo)記早期胃癌的邊界及范圍，進(jìn)一步輔助內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)該可疑病灶作出合理診斷。由武漢大學(xué)研發(fā)的內(nèi)鏡精靈是一款可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)盲區(qū)、識(shí)別病灶、采集圖像、規(guī)范操作、提高內(nèi)鏡質(zhì)量的基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的人工智能內(nèi)鏡輔助系統(tǒng)，目前在國(guó)內(nèi)正逐步推廣，在操作過(guò)程中可實(shí)時(shí)提示可疑病灶，從而減少漏診、誤診，提高早期胃癌的檢出率[18]。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將作為內(nèi)鏡支持系統(tǒng)，輔助內(nèi)鏡醫(yī)師檢出更多早期胃癌病例。

展望

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，早期胃癌的診斷水平也在顯著提升。內(nèi)鏡下評(píng)估應(yīng)以白光內(nèi)鏡為基礎(chǔ)，首先明確早癌的存在，進(jìn)一步聯(lián)合白光及圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡等檢查技術(shù)判斷病變的組織學(xué)分型及水平邊界范圍，必要時(shí)可行超聲內(nèi)鏡檢查，協(xié)助判斷浸潤(rùn)深度，完成定性和定量診斷。有條件的醫(yī)院，可聯(lián)合人工智能作為輔助診斷以提高內(nèi)鏡的早期胃癌檢出率。