基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘中藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的用藥規(guī)律

孫璐 柴碧芳 賀啟萌 楊帆

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer, ROU)又名復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，是發(fā)病率最高的一種口腔黏膜疾病，患病率約20%，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單個(gè)或多發(fā)圓形或橢圓形口腔黏膜潰瘍, 疼痛明顯[1-3]。研究顯示復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生與遺傳、免疫、環(huán)境、感染，創(chuàng)傷等多種因素有關(guān)[4-6]，但確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前也無(wú)特效治療方法，臨床多采用局部或全身治療，局部用藥主要緩解疼痛，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，全身治療包括口服免疫抑制劑和中醫(yī)治療，旨在降低復(fù)發(fā)率，而免疫抑制劑由于療效不確定和誘發(fā)黏膜萎縮等免疫并發(fā)癥，臨床應(yīng)用受到一定限制[7]。

中醫(yī)藥以“整體觀(guān)念、辨證論治”的方法根據(jù)患者病情“一體化”治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，療效顯著，已成為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍極具潛力且安全的長(zhǎng)期治療策略，但復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中醫(yī)證型多種，且存在個(gè)體化現(xiàn)象，導(dǎo)致臨床驗(yàn)案用藥復(fù)雜、多樣，因此本研究通過(guò)檢索中醫(yī)藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的文獻(xiàn)，挖掘治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍組方的用藥規(guī)律，旨在為指導(dǎo)臨床用藥以及新藥開(kāi)發(fā)提供思路。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集2010 年1 月1 日～7 月31 日發(fā)表在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)中關(guān)于中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床研究。以“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”、“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍”、“口腔潰瘍”、“口瘡”、“口糜”為主題詞，以“臨床研究”、“療效觀(guān)察”、“對(duì)照研究”、“治療方法”、“中西醫(yī)結(jié)合”等為副主題詞，建立檢索式，以知網(wǎng)檢索為例：檢索式為：SU=(‘復(fù)發(fā)性口腔潰瘍’+‘口瘡’) AND SU=(‘臨床研究’+‘療效觀(guān)察’+‘對(duì)照研究’)進(jìn)行檢索。

利用Excel 2007將文獻(xiàn)中出現(xiàn)的證型、治法、方劑、中藥依次進(jìn)行梳理，建立相應(yīng)的Excel，方便進(jìn)行頻數(shù)的統(tǒng)計(jì)，以及數(shù)據(jù)校對(duì)。

1.2 數(shù)據(jù)選取

納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)疾病同時(shí)滿(mǎn)足西醫(yī)診斷為“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”、“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍”，中醫(yī)診斷為“口瘡”、“口糜”(西醫(yī)診斷參照：陳謙明主編 人民衛(wèi)生出版社出版的《口腔黏膜病學(xué)》；中醫(yī)診斷參照：鄭筱萸主編 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)； (2)按照隨機(jī)對(duì)照原則以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合方法治療口腔潰瘍的臨床研究文獻(xiàn)； (3)采用中藥治療，同時(shí)中醫(yī)辨證證型、治則治法、方藥明確； (4)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)合理、精確，總有效率>80%(P<0.05)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)臨床研究的二次文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、多種中醫(yī)干預(yù)方法(如除中藥外結(jié)合針灸、穴位貼敷、穴位注射等)； (2)同一病歷資料由同一作者或不同作者發(fā)表，只選用一篇，選取樣本量最大且時(shí)間最近的文章。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

對(duì)于文章中涉及的證型及中藥名稱(chēng)分別參照鄭筱萸主編中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的普通高等教育“十一五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》(主編:高學(xué)敏)進(jìn)行規(guī)范。文章中方劑名稱(chēng)未明確提出、經(jīng)方加減或多種經(jīng)方合并均名為“自擬方”。

1.4 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制

采用“雙人錄入，雙人核對(duì)”校準(zhǔn)數(shù)據(jù)，減少誤差。

1.5 統(tǒng)計(jì)與分析

利用Excel 2007的篩選、排序、求和進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并利用SPSS 22.0軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)后的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，運(yùn)用聚類(lèi)分析、因子分析深層次剖析藥物之間的相互規(guī)律，對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 頻次分析

本次研究共納入187 篇文獻(xiàn)，共涉及39 種證型、33 個(gè)方劑、182 味中藥，總藥味頻次達(dá) 1 893 次。

2.1.1 證型頻次分析 本次研究中的187 篇文獻(xiàn)，規(guī)范并統(tǒng)一入組文獻(xiàn)的辨證分型共計(jì)39 種，其中以心脾積熱證(31.02%)和陰虛火旺證(20.32%)為主要證型，兩者之和占所有證型50%以上，詳見(jiàn)表 1。

表 1 出現(xiàn)頻次>5 次的辨證分型頻次、頻率分布

2.1.2 方劑頻次分析 本次研究共涉及33 個(gè)方劑，共計(jì)192 次，自擬方出現(xiàn)頻次居首位，其次為甘草瀉心湯，詳見(jiàn)表 2。

表 2 出現(xiàn)頻次>5 次的方劑頻次、頻率分布

2.1.3 中藥頻次分析 本次研究規(guī)范并統(tǒng)一中藥藥名后，共涉及中藥182 味，總藥味頻次達(dá)1 893 次，其中用藥頻次>30 次的藥味共計(jì)18 種，詳見(jiàn)表 3。

表 3 用藥頻次>30 次的藥味的頻次、頻率分布

2.2 聚類(lèi)分析

選取出現(xiàn)頻次>30 次的18味高頻中藥，利用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行聚類(lèi)分析，得出樹(shù)狀圖顯示如圖 1，可將單味藥的使用可聚為5 類(lèi)： (1)山藥、澤瀉、熟地、丹皮、茯苓、知母、黃柏； (2)梔子、石膏、連翹、黃芪、當(dāng)歸、麥冬、黨參； (3)生地； (4)黃連、黃芩； (5)甘草。

圖 1 高頻中藥聚類(lèi)分析圖

2.3 因子分析

該數(shù)據(jù)KMO值為0.698(>0.5)適宜進(jìn)行因子分析, 并根據(jù)表 4旋轉(zhuǎn)元件矩陣得出6對(duì)公因子：F1:茯苓、丹皮、山藥、熟地、澤瀉；F2:知母、 黃柏； F3: 黃連、梔子、石膏； F4: 生地、黃芩、麥冬； F5: 黨參、黃芪、當(dāng)歸； F6:甘草、連翹。

表 4 旋轉(zhuǎn)元件矩陣

3 討 論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍屬于中醫(yī)“口瘡”、“口糜”范疇，發(fā)病部位雖在口腔但與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。脾失健運(yùn)，水濕停聚，郁而化熱；肝失疏泄，氣滯化火；素體陰虧，腎水不濟(jì)，心火上炎等均可上犯口舌發(fā)為“口瘡”。故臨床常調(diào)和五臟治療口瘡，研究發(fā)現(xiàn)本病虛、實(shí)皆可致病，病久虛實(shí)夾雜，因而纏綿難愈[8-9]。

中醫(yī)經(jīng)典中提出“心脾有熱，熏發(fā)口舌，故作瘡也”、“虛火上乘，發(fā)為口瘡”佐證了心脾積熱、陰虛火旺是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病的主要病機(jī)。本病含多種虛實(shí)夾雜證型，證型繁雜，單一方劑難以滿(mǎn)足治療效果，故以多種復(fù)方、藥對(duì)組成自擬方，對(duì)自擬方涉及的中藥分析發(fā)現(xiàn)以清熱藥、利水滲濕藥、補(bǔ)益藥為主，其中甘草、黃連、生地為本病核心藥物，也證實(shí)了心脾積熱、陰虛火旺為本病主要證型。

聚類(lèi)分析是將變量依據(jù)數(shù)據(jù)本身的特征進(jìn)行分組歸類(lèi)，能更客觀(guān)的反映變量的內(nèi)在聯(lián)系[10]。通過(guò)聚類(lèi)分析將18 味高頻中藥聚為5 類(lèi)： (1)為知柏地黃丸加減，同時(shí)也印證了陰虛為本病發(fā)病之根本[11]; (2)中梔子、石膏、連翹均為清熱藥，清熱消腫、收斂生肌。本聚類(lèi)其他藥味均為補(bǔ)益藥，對(duì)于氣血虧虛及陰虛型潰瘍皆可獲益。兩類(lèi)藥物合用，祛邪而不傷正，扶正而不留邪?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示當(dāng)歸可鎮(zhèn)痛、抗炎，黃芪有助于增強(qiáng)免疫力，加速潰瘍恢復(fù)[12-13]; (3)生地為清熱涼血、養(yǎng)陰生津之要藥，心脾積熱和陰虛火旺兩證均可應(yīng)用; (4)黃連、黃芩是黃連解毒湯的主要組成，兩者相伍可治諸瘡腫毒; (5)甘草可補(bǔ)益、解毒，本病多用清熱藥，易損傷脾胃，甘草可緩解藥物的峻烈，同時(shí)調(diào)和脾胃[14-15]。

因子分析是從相關(guān)性較高的變量中提取共性因子即“公因子”，以此化簡(jiǎn)數(shù)據(jù)[16]。通過(guò)因子分析獲得6對(duì)公因子。F1、F2合為知柏地黃丸，進(jìn)一步佐證其為本病陰虛證治療的基礎(chǔ)方。F3為黃連解毒湯加減組成，苦寒直折以清三焦，適用于脾胃伏火證；F4三藥配伍既可防祛邪太過(guò)損傷正氣，亦可防滋補(bǔ)太過(guò)而戀邪，虛、實(shí)口瘡皆可用之[17]；F5適于氣血虧虛證；F6兩藥同用增強(qiáng)清熱之力可用于熱毒瘡瘍[18]。

綜上所述，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍由多種病因相兼致病，虛實(shí)皆可致病，因此易于復(fù)發(fā)，難以根治，臨床多見(jiàn)心脾積熱證和陰虛火旺證，實(shí)則多以清熱瀉火、清心泄脾之藥?kù)钚巴獬?，黃連解毒湯為基礎(chǔ)方化裁；虛則滋陰降火、益氣養(yǎng)陰之藥扶助正氣，知柏地黃丸為基礎(chǔ)方化裁。臨證時(shí)需根據(jù)病情“標(biāo)本虛實(shí)”辨證論治，從綜合調(diào)理的角度減輕患者癥狀，縮短病程，提高患者預(yù)后。但本研究對(duì)中藥的劑量及患者的臨床癥狀相關(guān)性未予統(tǒng)計(jì)，需后續(xù)研究進(jìn)一步完善，在臨床實(shí)踐中仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步分析與驗(yàn)證。