肝動脈栓塞化療術(shù)結(jié)合小分子靶向治療晚期肝癌患者的效果與安全性

周元敏 彭育立 陳小軻 唐瑜亮 葉更新

510620廣州市第十二人民醫(yī)院放射介入科，廣東廣州

肝癌晚期主要指腫瘤的體積＞5 cm 或出現(xiàn)了周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移[1]。肝癌屬于肝臟部位的惡性腫瘤，早期肝癌沒有任何癥狀，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)到了中晚期，此時最主要的癥狀是肝臟疼痛，患者會出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐，消化功能減退并伴隨生理性黃疸，腫瘤細胞如果出現(xiàn)擴散轉(zhuǎn)移還會出現(xiàn)其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，所以患者在確診后一定要接受及時有效的治療[2-3]。晚期肝癌手術(shù)治療的效果和預后都較早期肝癌嚴重下降。早期肝癌患者大多可以通過手術(shù)治愈，再通過手術(shù)之后的輔助治療可以達到很好的生存質(zhì)量和預后，而晚期肝癌患者往往喪失了手術(shù)的機會，需要進行一些放化療、靶向治療來降級、降期，以提高手術(shù)切除的可能性，或者需要進行更大范圍的手術(shù)切除，這就取決于殘余肝臟的功能是否能夠耐受。然而大部分肝癌晚期患者已經(jīng)發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機會。鑒于此，本研究就晚期肝癌患者實施肝動脈栓塞化療術(shù)(TACE)結(jié)合小分子靶向治療的效果與安全性進行觀察和對比，并報告如下。

資料與方法

2017年1月-2019年1月廣州市第十二人民醫(yī)院收治晚期肝癌患者60 例，根據(jù)抽簽法分為兩組，各30 例。觀察組男25 例，女5 例；年齡27～68 歲，平均(47.36±10.45)歲。對照組男23 例，女7 例；年齡28～69 歲，平均(48.45±11.34)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①由病理學活檢證實患有原發(fā)性肝癌(PHC)的患者；②符合國際抗癌聯(lián)盟(UICC)在2008年所制定的PHC 分期標準以及臨床診斷[4]；③為T3(屬于肝癌TNM臨床分期)或以上的UICC的分期標準；④沒有明顯的下腔靜脈或者門靜脈侵犯；⑤此次研究前沒有接受過抗腫瘤的治療；⑥沒有心、肺疾病等臨床表現(xiàn)癥狀；⑦患有骨髓、腎、肝等功能障礙；⑧生存時間被評估為＞3個月，腫瘤合作組的體力狀態(tài)評分(ECOGPS)＞2分。

方法：①對照組實施TACE：通過動脈穿刺插管技術(shù)為患者的肝動脈實施經(jīng)皮穿刺股動脈插管，在肝固有動脈及肝左右動脈實施造影，找出腫瘤供血動脈后，予以1 000～1 500 mg 尿氟嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑150～220 mg 等化療藥物進行局部灌注化療，然后根據(jù)腫瘤大小及血供，使用40%超液態(tài)碘化油5～20 mg 與30～50 mg 表阿霉素(EPI)所制混懸液行腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，對于部分合并動靜脈瘺且血流速度較快的患者可以使用明膠海綿進行栓堵。然后按照患者的各項臨床狀況及血清甲胎蛋白(AFP)、碘油沉積情況、肝功能和血常規(guī)等檢測結(jié)果，每間隔3～4 周再次插管化療栓塞，其中一半以上的患者要補充栓塞[5]。②觀察組實施TACE 結(jié)合小分子靶向治療： TACE 同對照組；小分子靶向治療需在患者實施TACE 的同時給予空腹或者進食低脂食物時口服400 mg 索拉菲尼，2 次/d。在臨床中可以按照患者的實際狀況和臨床表現(xiàn)，以及藥物的相關(guān)毒性適當調(diào)整藥物劑量，甚至停藥，同時給予對癥治療，待患者的不良反應(yīng)有所緩解后，再按照一半的量來恢復用藥。

觀察指標：①對比兩組患者臨床療效，按照WHO 實體瘤近期療效評價標準來評價患者的臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化或穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；②對兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進行統(tǒng)計分析；③對比兩組血清AFP降低率。

統(tǒng)計學方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件分析；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

兩組患者臨床療效比較：觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及血清AFP 降低率比較：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，血清AFP降低率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及血清AFP降低率比較[n(%)]

討論

腫瘤是一種消耗性的疾病，會引起惡病質(zhì)，患者可能有乏力、食欲不振、體重減輕等腫瘤惡性消耗癥狀[6]。肝腫瘤破裂可引起腹腔內(nèi)出血，壓迫膽管或?qū)Ω喂δ艿挠绊懕容^大時，出現(xiàn)黃疸、凝血功能異常，患者在早期可能表現(xiàn)不典型，出現(xiàn)刷牙或吃硬東西時，牙齦出血或皮膚有傷口不易愈合[7]。晚期肝癌可能會引起肝硬化相關(guān)的癥狀，包括腹水、水腫以及門脈高壓等癥狀，對患者的健康造成嚴重影響[8-9]。

因為肝癌患者對全身化療不敏感，所以大部分患者并不適用這種治療方式，需要通過動脈給藥[10]。在臨床中，大部分肝癌晚期患者實施TACE 能有效提升治療效果，使患者的生存期延長，因此TACE 已被臨床廣泛應(yīng)用于肝癌治療[11]。由于肝部腫瘤的90%～95%的血供都來源于肝動脈，70%～75%的正常肝組織來源于門靜脈，通過TACE 的方式阻斷肝部腫瘤的主要血供，使肝部腫瘤壞死，同時正常的肝臟可以代償，緩解肝功能異常。TACE 不但能提高局部化療藥物的濃度，還能改善腫瘤血供，使患者的腫瘤病灶位置縮小，促使血清AFP 得到較大的改善，從而延長患者的生存時間，提高肝癌患者的生活質(zhì)量[12]。

本研究所用的索拉菲尼藥物是一種多靶點新型抗腫瘤藥物，也是一種小分子的多激酶拮抗劑[13]，主要作用是抑制B-RAF及RAF-1的絲氨酸-蘇氨酸激酶的活性， 同時還能抑制VEGFR-3、 KTI、VEGFR-2、FLT-3 及PDGF-β等受體的酪氨酸激酶的活性[14-15]。所以，索拉菲尼有抗腫瘤的雙重作用，不僅能使RAF、EPK 及MEK 所介導的轉(zhuǎn)導通路受到阻斷，阻礙增殖的腫瘤細胞，降低腫瘤細胞數(shù)量，還能通過對PDGF-β、VEGF等多個受體的抑制，使得腫瘤細胞失去營養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤細胞代謝，降低新生血管生成，從而遏制腫瘤生長[16]。本研究結(jié)果得出，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明TACE 結(jié)合小分子靶向治療比單獨應(yīng)用TACE更具有效性。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，觀察組患者血清AFP 改善狀況明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。由此可見，晚期肝癌患者實施TACE結(jié)合小分子靶向治療不僅能夠改善患者的臨床效果，還能使患者不良反應(yīng)發(fā)生率得到較好的控制，使患者的血清AFP 明顯降低，有效改善了患者的健康狀況，臨床效果較為理想。

綜上所述，晚期肝癌患者實施TACE結(jié)合小分子靶向治療，臨床效果得到了顯著提升，患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低，患者血清AFP 還能得到有效改善。因此，本療法適合臨床推廣應(yīng)用。