乳腺癌MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF表達(dá)相關(guān)性及其臨床診斷價值研究

海 江，張海蓮，楊 慧，巴正武*

（1.青海省第五人民醫(yī)院核磁共振科，西寧 810007；2.青海省第五人民醫(yī)院影像科，西寧 810007；3.青海省第五人民醫(yī)院婦科腫瘤科，西寧 810007）

0 引言

乳腺疾病是影響女性健康的常見疾病之一，與環(huán)境改變、生活及工作壓力等有關(guān)[1]，其中乳腺癌是目前危害女性常見的惡性腫瘤之一，患病女性越來越多且呈年輕化趨勢[2]，因此尋找能早期診斷乳腺癌的方法意義重大[3]。磁共振成像體素內(nèi)不相干運(yùn)動-擴(kuò)散加權(quán)成像（magnetic resonance imaging intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging，MRI IVIMDWI）各參數(shù)反映腫瘤的細(xì)胞增殖活性及血管腫瘤生成情況，可直接觀察到腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性信息，對腫瘤良、惡性具有較高的診斷價值[4]。有研究報道[5]，MRI IVIM-DWI可作為晚期直腸癌新輔助放化療療效的預(yù)測手段。巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α）作為具有趨化作用的細(xì)胞因子，分子量雖小，但與惡性腫瘤的進(jìn)展、侵襲關(guān)系密切，陽性患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移[6]。血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）與血管新生關(guān)系密切，在腫瘤發(fā)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用[7]。為探討MRI IVIM-DWI參數(shù)在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價值，本文對87例乳腺疾病患者進(jìn)行研究，均進(jìn)行MRI IVIM-DWI檢查，且檢測MIP-1α、PDGF陽性情況，通過分析MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF的關(guān)系，以及MRI IVIM-DWI參數(shù)的臨床診斷價值，為早期診斷乳腺癌提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性選取2018年7月至2019年10月本院收治的乳腺疾病患者87例作為研究對象，根據(jù)病理分析結(jié)果分為良性病變組（n=39例）和惡性腫瘤組（n=48例）。良性病變組均為女性，年齡21～62歲，平均年齡（36.48±6.16）歲；身體質(zhì)量指數(shù)18.05～25.99 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（23.47±2.38）kg/m2；腰臀比0.63～0.99，平均腰臀比0.80±0.15。惡性腫瘤組均為女性，年齡21～61歲，平均年齡（35.96±7.11）歲；身體質(zhì)量指數(shù)18.24～26.13 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（23.55±2.49）kg/m2；腰臀比0.65～0.97，平均腰臀比0.82±0.14。2組患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查或病理學(xué)組織檢查確診；（2）患者預(yù)計生存時間≥3個月；（3）均首次確診，且未經(jīng)過任何治療，無化療禁忌；（4）臨床病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在自身免疫缺陷患者；（2）妊娠期或哺乳期患者。

本研究經(jīng)患者或其家屬知情并同意，經(jīng)本院倫理委員會審核并通過。

1.2 MRI IVIM-DWI檢查方法

所有患者接受MRI平掃、IVIM-DWI檢查。采用超導(dǎo)性MR儀（美國GE公司，型號：MR360 1.5T）和16通道相控陣腹部線圈進(jìn)行檢查。常規(guī)軸面快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）序列常規(guī)T1WI，層厚5.0 mm、層間距1.0 mm、重復(fù)時間（repetition time，TR）4 694.00 ms、回波時間（echo time，TE）102.00 ms、矩陣320×224、視野（field of view，F(xiàn)OV）38 cm×38 cm；矢狀面、軸面高分辨FSE序列常規(guī)T2WI，層厚3.0 mm、層間距0.4 mm、TR 4 500.00 ms、TE 102.00 ms、矩陣256×256、FOV 20 cm×22 cm、場強(qiáng)1.5 T、激勵次數(shù)（number of excitation，NEX）4次。軸位IVIM-DWI，DWI的b值取0、50、100、150、200、250、300、400、600、800、1 000 s/mm2，采用單次激發(fā)自旋回波擴(kuò)散加權(quán)平面回波成像（spin echo-echo planar imaging，SE-EPI）序列，TR 4 225.00 ms、TE 97.00 ms、層厚3 mm、層間距0.5 mm、FOV 38 cm×30 cm、NEX 4次。將原始數(shù)據(jù)傳輸至GE Advantage Windows Workstation（版本4.6），應(yīng)用FuncTool軟件測量計算，參數(shù)包括表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、單純擴(kuò)散系數(shù)D、偽擴(kuò)散系數(shù)D*和灌注分?jǐn)?shù)f。由2名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師采用雙盲法分析，意見不一致時協(xié)商達(dá)成一致。

1.3 免疫組化法檢測病灶處MIP-1α、PDGF表達(dá)

采用免疫組化法檢測病灶處MIP-1α、PDGF表達(dá)情況，使用MIP-1α、PDGF抗體（英國Abcam公司，貨號分別為：ab10303、ab269152）。陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：MIP-1α表達(dá)定位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)，PDGF表達(dá)定位于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜，出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒為陽性。評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，陽性細(xì)胞數(shù)＜5%；1分，5%≤陽性細(xì)胞數(shù)＜30%；2分，30%≤陽性細(xì)胞數(shù)＜50%；3分，陽性細(xì)胞數(shù)≥50%。0分即為陰性，1、2、3分為陽性。每張切片由2名經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師采用雙盲法分析，意見不一致時協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman分析MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF表達(dá)的相關(guān)性；繪制ROC曲線分析MRI IVIM-DWI參數(shù)對乳腺疾病良惡性的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組MRI IVIM-DWI參數(shù)情況

與良性病變組相比，惡性腫瘤組MRI IVIMDWI參數(shù)ADC、D值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），D*、f值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。浸潤性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管原位癌的影像學(xué)圖片與穿刺結(jié)果如圖1、2所示。

表1 2組MRI IVIM-DWI參數(shù)比較

表1 2組MRI IVIM-DWI參數(shù)比較

組別 例數(shù) ADC/（×10-3 mm2·s-1）D/（×10-3 mm2·s-1）D*/（×10-3 mm2·s-1） f/%良性病變組39 1.92±0.38 1.28±0.29 6.87±0.98 7.08±1.14惡性腫瘤組48 1.39±0.25 1.07±0.26 7.99±1.14 8.17±1.06 t 7.809 2.558 4.849 4.611 P 0.000 0.001 0.000 0.000

2.2 2組MIP-1α、PDGF表達(dá)情況

良性病變組MIP-1α、PDGF陽性率分別為10.26%、15.38%，惡性腫瘤組MIP-1α、PDGF陽性率分別為54.17%、62.50%。與良性病變組相比，惡性腫瘤組MIP-1α、PDGF陽性率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

2.3 MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF表達(dá)的相關(guān)性

MIP-1α、PDGF表達(dá)與MRI IVIM-DWI參數(shù)ADC、D值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.428/-0.516、-0.369/-0.418，P均＜0.05），與D*、f值均呈正相關(guān)（r=0.518/0.433、0.476/0.458，P均＜0.05），見表3。

圖1 浸潤性導(dǎo)管癌影像學(xué)圖片與穿刺結(jié)果

圖2 導(dǎo)管原位癌影像學(xué)圖片與穿刺結(jié)果

表2 2組MIP-1α、PDGF表達(dá)比較[n（%）]

表3 MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF表達(dá)的相關(guān)性

2.4 MRI IVIM-DWI參數(shù)對乳腺疾病良惡性的診斷價值

ROC曲線顯示，單個ADC、D、D*、f值均有一定的診斷價值，AUC值、截斷值、敏感度、特異度見表4。四者聯(lián)合預(yù)測乳腺疾病良惡性的AUC值為0.964（95%CI：0.931～0.998），敏感度為95.80%、特異度為87.20%，如圖3所示。

表4 MRI IVIM-DWI參數(shù)預(yù)測乳腺疾病良惡性的AUC值、截斷值、敏感度、特異度

圖3 MRI IVIM-DWI參數(shù)預(yù)測乳腺疾病良惡性的ROC曲線

3 討論

乳腺炎、乳腺纖維瘤、乳腺增生、乳腺癌等為常見的乳腺疾病類型，早期不宜察覺，大部分在體檢時發(fā)現(xiàn)，而乳腺癌作為惡性腫瘤嚴(yán)重影響女性的健康生活和工作，嚴(yán)重時會危及生命[8-9]。MRI IVIM-DWI檢查是在MRI檢查的基礎(chǔ)上聯(lián)合IVIM-DWI檢查的方法。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)MRI檢查對軟組織有較高的分辨力，可多方位成像，對疾病的良惡性有一定診斷價值；但當(dāng)影像學(xué)特征不典型時，受彌散、灌注效果等影響，MRI不能很好地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，表現(xiàn)出局限性[10]。而IVIM-DWI不但可以很好地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，而且能有效反映血流灌注信息，可定量，更加直觀、精確[11]。MRI IVIMDWI參數(shù)可用于評估疾病嚴(yán)重程度、疾病預(yù)后情況[12]。ADC值反映體內(nèi)水分子向各個方向的彌散情況，反映細(xì)胞外間隙大小，瘤細(xì)胞呈浸潤、水腫時可引起水分子彌散能力發(fā)生改變[13]；D值反映組織構(gòu)成，能排除血流灌注信息的影響，反映水分子擴(kuò)散情況，通常與組織細(xì)胞數(shù)目、核質(zhì)比呈負(fù)相關(guān)[14]；D*、f值反映新生血管情況，D*值與平均血流速度、平均毛細(xì)血管節(jié)段長度相關(guān)，f值與正常血管數(shù)量、血管完整性、通透性關(guān)系密切，理論上，腫瘤組織轉(zhuǎn)移越快，腫瘤血管越豐富，D*、f值越高[15]。崔興宇等[16]研究報道，肝外膽管癌腫瘤細(xì)胞增殖能力越強(qiáng)，IVIM-DWI參數(shù)D值越低，與Ki-67表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。徐曦等[17]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組患者IVIM-DWI參數(shù)D值明顯低于良性前列腺增生組、D*值明顯高于良性前列腺增生組。本研究發(fā)現(xiàn)，與良性病變組相比，惡性腫瘤組MRI IVIM-DWI參數(shù)ADC、D值降低，D*、f值升高，與崔興宇等[16]、徐曦等[17]研究相似，提示分析MRI IVIM-DWI參數(shù)有利于判斷乳腺腫瘤的良惡性。分析ROC曲線發(fā)現(xiàn)，單個ADC、D、D*、f值均對乳腺疾病良惡性有一定的診斷價值，AUC值分別為0.918、0.714、0.813、0.805，當(dāng)ADC值＜1.56×10-3mm2/s或D值＜1.24×10-3mm2/s或D*值＞7.83×10-3mm2/s或f值＞7.72%時，乳腺疾病惡性腫瘤概率增加。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)四者聯(lián)合可提高診斷價值，提示聯(lián)合分析MRI IVIM-DWI參數(shù)ADC、D、D*、f值可能對評估乳腺疾病的良惡性更具有臨床意義。

MIP-1α能夠激活腫瘤細(xì)胞活性、促進(jìn)腫瘤生長，在骨髓瘤中通過自分泌或旁分泌途徑分泌MIP-1α，激活骨硬化蛋白，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生長、分化，抑制成骨細(xì)胞的分化、成熟，抑制細(xì)胞外基質(zhì)成熟和礦化，且促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，參與骨髓瘤發(fā)生、發(fā)展[18]。在乳腺疾病中，MIP-1α高表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤及增殖，促進(jìn)腫瘤自身的生長及周圍細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境進(jìn)入血液，進(jìn)而加速擴(kuò)散[19]。PDGF作為致癌物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞異?？赏ㄟ^受體作用持續(xù)激活PDGF表達(dá)，促進(jìn)發(fā)生絲裂反應(yīng)的細(xì)胞無限生長[20]；在乳腺癌細(xì)胞株中減低PDGF水平可減少血小板腫瘤浸潤現(xiàn)象，抑制腫瘤生長[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，與良性病變組相比，惡性腫瘤組MIP-1α、PDGF陽性率升高，提示惡性腫瘤中MIP-1α、PDGF陽性較高，二者可能共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，從而加重疾病進(jìn)程。此外，MIP-1α、PDGF表達(dá)與MRI IVIM-DWI參數(shù)ADC、D值均呈負(fù)相關(guān)，與D*、f值均呈正相關(guān)，表明MRI IVIM-DWI參數(shù)ADC、D、D*、f值能反映乳腺疾病細(xì)胞浸潤、新生血管通透性狀態(tài)，從而判定疾病情況。

綜上所述，MRI IVIM-DWI參數(shù)與MIP-1α、PDGF表達(dá)關(guān)系密切，且對診斷乳腺疾病的良惡性具有較高的價值，可通過MRI IVIM-DWI參數(shù)反映生物學(xué)特征，為診斷疾病提供新的切入點(diǎn)。但本研究觀察指標(biāo)受疾病發(fā)展階段影響，可能與實(shí)際結(jié)果存在偏差，明確疾病發(fā)展階段并細(xì)化研究是下一步的研究方向。