化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液治療急性缺血性腦卒中(痰瘀阻絡(luò)型)臨床研究*

王佩 雷亞玲 曹瑾 溫上彬 史亮 韓祖成

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710000)

急性缺血性腦卒中是臨床最常見的腦卒中類型，高發(fā)病率、高致殘率、高病死率是該病的臨床特點(diǎn)，其發(fā)病率仍在不斷增高[1]。血栓性疾病如動(dòng)脈硬化、高血壓、糖尿病等可增加血小板聚集率(Platelet aggregation rate，PAgT)，導(dǎo)致腦部血流供應(yīng)障礙，腦組織缺血、缺氧并引起腦神經(jīng)功能缺損[2]；以往的機(jī)制研究表明[3-4]，腦缺血再灌注損傷聯(lián)級(jí)反應(yīng)后血腦屏障損害，導(dǎo)致微循環(huán)障礙和神經(jīng)細(xì)胞損傷是腦梗死后損傷的核心機(jī)制。研究表明[5-6]，醒腦靜注射液能夠修復(fù)腦缺血再灌注過(guò)程中受損的血腦屏障，有效改善腦部血液循環(huán)，緩解局部腦組織水腫情況，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)具有良好效果，為急性缺血性腦卒中使用醒腦靜注射液提供有效依據(jù)。

急性缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”的范疇，中風(fēng)病患者急性期主要致病因素為風(fēng)、火、痰、瘀邪，隨著疾病的發(fā)展，風(fēng)漸停、火漸熄，最終演變?yōu)樘叼鲎杞j(luò)之證，故而痰瘀是缺血性中風(fēng)急性期的重要病因和基本病機(jī)[7]?；祷罱j(luò)飲為我科治療中風(fēng)病痰瘀阻絡(luò)證協(xié)定處方，已在臨床應(yīng)用30余年，通過(guò)以往臨床病例觀察研究表明[8-9]，本方對(duì)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的療效肯定，但對(duì)其作用機(jī)制并不清晰。故本研究觀察化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液治療急性缺血性腦卒中(痰瘀阻絡(luò)型)的臨床療效并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2020年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科收治并明確診斷為急性缺血性腦卒中(痰瘀阻絡(luò)證)，共120例。采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)分配序列，并制作密閉信封進(jìn)行分配隱藏，將納入患者按1∶1隨機(jī)分入治療組及對(duì)照組。治療組60例，男性45例，女性15例，平均年齡(54.83±17.98)歲；對(duì)照組60例，男性43例，女性17例，平均年齡(58.79±19.03)歲。兩組患者在年齡、體重、性別、高血壓病等既往史方面及入組時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(NIH Stroke Scale，NIHSS評(píng)分)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故2組具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]，①多數(shù)靜態(tài)下急性起病；②病情在幾小時(shí)或幾天內(nèi)達(dá)到高峰，且部分患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重及波動(dòng)等；③臨床出現(xiàn)失語(yǔ)、偏癱、偏身感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，且部分患者可伴有嘔吐、頭痛、昏迷等全腦癥狀；④經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。

中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局急癥協(xié)作組制訂的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[11]，中醫(yī)辨證為中風(fēng)病(中經(jīng)絡(luò))痰瘀阻絡(luò)證，主癥：口眼歪斜，舌強(qiáng)語(yǔ)謇或失語(yǔ)，半身不遂，肢體麻木，苔白膩，舌質(zhì)暗紅或紫暗有瘀斑，脈弦滑。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡<80歲；③發(fā)病時(shí)間<72 h；④無(wú)溶栓指征或者有溶栓指征，患者或家屬不愿意接受溶栓治療；⑤患者或家屬自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①NIHSS評(píng)分<3分或>25分；②伴有嚴(yán)重的心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾??；③藥物過(guò)敏者；④合并有意識(shí)障礙、吞咽困難及出現(xiàn)精神性疾病患者。

1.5治療方法 對(duì)照組：參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予急性缺血性腦卒中基礎(chǔ)干預(yù)，包括調(diào)控血壓、血糖、血脂，抗血小板聚集，必要時(shí)擴(kuò)容、脫水降顱壓，醒腦靜注射液(規(guī)格10 mL/支，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020563，生產(chǎn)廠家：無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司)，一次20 mL，用5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 mL稀釋后滴注，每日1次。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服我科協(xié)定方化痰活絡(luò)飲湯劑。化痰活絡(luò)飲基礎(chǔ)方：半夏10 g，僵蠶10 g，銀杏葉15 g，川芎15 g，膽南星10 g，枳實(shí)10 g，九香蟲10 g，竹茹10 g，威靈仙10 g，陳皮12 g，茯苓15 g，葛根20 g，甘草6 g，全蝎6 g，地龍10 g，白芥子4 g，并隨具體癥候、舌脈加減化裁。組方統(tǒng)一由陜西省中醫(yī)醫(yī)院中草藥房統(tǒng)一配制及煎煮，每患者共服14劑，水煎至400 mL，2次/日，早晚各200 mL口服。兩組療程均為14 d。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn) ①美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)；②臨床有效率評(píng)價(jià):中醫(yī)療效判定采用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》(1995)，分別于治療前及治療14 d后對(duì)患者進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分，包括意識(shí)、水平凝視功能、面肌、言語(yǔ)、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力八個(gè)項(xiàng)目，根據(jù)積分計(jì)算療效指數(shù)，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%，評(píng)分為4級(jí)，臨床治愈：臨床癥狀、體征消失，積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征均明顯改善，70%≤積分減少<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤積分減少<70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善或加重，積分減少<30%；③血清學(xué)指標(biāo)：血小板聚集率(PAgT)、S100-β蛋白(S100-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的變化；④安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較 兩組患者的神經(jīng)功能缺損狀況在治療后均有改善，NIHSS評(píng)分較治療前降低，且治療組降低幅度明顯，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

2.2兩組患者臨床療效比較 治療后總有效率治療組、對(duì)照組分別為95%、81%，兩組總有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，表明治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n)

2.3兩組治療前后PAgT、MMP-9的比較 兩組治療方案均有降低PAgT的作用，且兩組之間作用有差異，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組；兩組治療方案均有降低MMP-9的作用，且兩組之間作用有差異，治療組降低MMP-9的作用相對(duì)優(yōu)于對(duì)照組。詳見表3。

表3 兩組治療前后PAgT、MMP-9情況

2.4兩組治療前后S100-β、VEGF的比較 兩組治療方案均有降低S100-β蛋白表達(dá)的作用，且兩組之間作用有差異，治療組降低S100-β蛋白表達(dá)的作用相對(duì)優(yōu)于對(duì)照組；兩組治療方案均有降低VEGF蛋白表達(dá)的作用，且兩組之間作用有差異，治療組降低VEGF蛋白表達(dá)的作用相對(duì)優(yōu)于對(duì)照組。詳見表4。

表4 兩組治療前后S100-β、VEGF情況

2.5安全性比較 治療組與對(duì)照組患者于治療期間均未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、眩暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)；治療2周后兩組患者復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未發(fā)現(xiàn)異常變化。提示本研究涉及的兩種治療急性的方法均安全有效。

3 討論

急性缺血性腦卒中因其極高的發(fā)病率、病殘率、死亡率而給家庭及社會(huì)帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)[12]，其治療的關(guān)鍵在于盡早恢復(fù)閉塞血管的血流、減輕缺血區(qū)腦組織的損傷，促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元功能的恢復(fù)[13]。

醒腦靜注射液是臨床中廣泛應(yīng)用于治療急性缺血性腦卒中的藥物[14]。其成分中麝香酮具有對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作用，可有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀[15]。歷代醫(yī)家認(rèn)為痰、瘀是主要致病因素和病理產(chǎn)物，此二者?？上嗉嬷虏?、貫穿中風(fēng)病始終，是缺血性中風(fēng)急性期的重要病因和基本病機(jī)[16]。本研究選用化痰活絡(luò)飲，此方由我科名老中醫(yī)李寶華創(chuàng)立于30余年前，在我科廣泛用于治療中風(fēng)病痰瘀阻絡(luò)證，方中半夏、竹茹、膽南星、陳皮、茯苓、枳實(shí)、白芥子共奏燥濕化痰、清熱化痰、理氣化痰、健脾化痰、降氣消痰、溫化寒痰之效，僵蠶、全蝎、地龍、銀杏葉、川芎、葛根共奏活血通絡(luò)之效，配伍應(yīng)用使痰必消、瘀必化，使經(jīng)脈腦竅通利，功能恢復(fù)。此外通過(guò)以往臨床病例觀察研究[8-9]，表明本方對(duì)痰瘀阻絡(luò)證缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能缺損的療效肯定，但相關(guān)機(jī)制研究尚不清晰。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后比較，NIHSS評(píng)分均降低，但治療組降低幅度明顯高于對(duì)照組，且治療總有效率高于對(duì)照組。提示化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液治療急性缺血性腦卒中療效確切，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。MMP-9是腦實(shí)質(zhì)損傷和神經(jīng)元降解過(guò)程中的產(chǎn)生物，可損傷血腦屏障，引起腦組織水腫，干擾細(xì)胞-基質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而造成細(xì)胞凋亡[17]，反映了神經(jīng)元的損傷程度；PAgT反映了血液中血小板的活性及血栓的程度[18]，近年來(lái)認(rèn)為PAgT是血小板活性的特異性標(biāo)志物，用于反映急性缺血性腦卒中的療效及預(yù)后轉(zhuǎn)歸；本研究發(fā)現(xiàn)治療組患者治療后血清MMP-9、PAgT水平均低于對(duì)照組，間接證實(shí)化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液能夠抑制血小板粘附、減輕腦組織水腫、抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，從而控制缺血性卒中急性期病情進(jìn)展。S100-β蛋白與神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)[19]，是神經(jīng)元受損的特異性蛋白指標(biāo)，反映了神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重性；VEGF信號(hào)通路與梗死體積、神經(jīng)保護(hù)有關(guān)[20]，反映的是腦缺血再灌注損傷后誘導(dǎo)血管重建，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組患者治療后血清S100-β蛋白、VEGF水平均低于對(duì)照組，表明化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液可以促進(jìn)血管內(nèi)皮再生以及激活缺血再灌注損傷后神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

綜上所述，化痰活絡(luò)飲聯(lián)合醒腦靜注射液可顯著改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，提高臨床療效，分析可能與抑制血小板粘附、減輕腦組織水腫、抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管重建以及激活神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。