左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒血清炎性因子及認(rèn)知功能的影響

顧健 ，李斌 ，顧明

（1.蘇錫通科技產(chǎn)業(yè)園區(qū)人民醫(yī)院兒科，江蘇南通 226017；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇南通 226001；3.如東縣人民醫(yī)院兒科，江蘇南通 226400）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一種，多因腦神經(jīng)元過度放電所致，以呼吸暫停、全身抽搐等為主要特點(diǎn)，好發(fā)于兒童。 癲癇病情持續(xù)進(jìn)展，會(huì)加重大腦的缺氧性損傷，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)記憶力及智力衰退等問題，嚴(yán)重影響其身心健康及日常生活[1]。 手術(shù)、藥物、中醫(yī)等均是目前臨床治療癲癇的主要方法，其中以藥物治療為主，常用藥物有卡馬西平、丙戊酸鈉等，這類藥物為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，達(dá)到治療癲癇的目的[2]，但長期使用易引起內(nèi)分泌功能異常，且目前傳統(tǒng)抗癲癇藥物的治療主要針對(duì)成年人，對(duì)兒童的關(guān)注甚少，因此臨床還需探尋更為有效的兒童癲癇治療方案。左乙拉西坦是新型抗癲癇藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可抑制癲癇樣突發(fā)放電，且具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，對(duì)兒童癲癇患者的部分性發(fā)作具有重要意義[3]。基于此，本研究選取2019年4月—2022年4月蘇錫通科技產(chǎn)業(yè)園區(qū)人民醫(yī)院收治的癲癇患兒70 例為對(duì)象， 分析左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉的治療效果。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取蘇錫通科技產(chǎn)業(yè)園區(qū)人民醫(yī)院收治的癲癇患兒70 例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組（n=35）：男 20 例，女 15 例；年齡 4~10 歲，平均年齡（7.18±1.25）歲；病程 1~8年，平均病程（4.21±1.12）年；身高 80~149 cm，平均身高（120.56±12.01）cm；體重 9.5~44.3 kg，平均體重（23.04±5.21）kg。 觀察組（n=35）：男 18 例，女 17 例；年齡 4~11 歲，平均年齡（7.21±1.22）歲；病程 1~9年，平均病程（4.22±1.13）年；身高 81~150 cm，平均身高（121.38±12.21）cm；體重 9.8~43.5 kg，平均體重（23.17±5.05）kg。 兩組患者的各項(xiàng)一般資料對(duì)比， 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)第三版》[4]中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡4~12 歲；智力正常且意識(shí)清楚；配合度較高；患兒父母均對(duì)本研究知情同意，并簽訂相關(guān)協(xié)議。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患有精神類疾病或存在嚴(yán)重心理障礙者；重要臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷者；近期內(nèi)接受過其他藥物治療者；因惡性腫瘤或顱腦外傷手術(shù)引起癲癇者；父母長期酗酒、抽煙者；患有遺傳代謝類疾病者；臨床資料不完整者。

1.3 方法

對(duì)照組采用丙戊酸鈉治療。給予患者丙戊酸鈉口服溶液[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20 041435，規(guī)格：300 mL∶12 g）]口服，20~40 mg/（kg·d），連續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用左乙拉西坦治療。給予患者左乙拉西坦片 （浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20143178，規(guī)格：0.5 g）口服，500 mg/次，2次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：療程結(jié)束后，根據(jù)患兒的疾病發(fā)作頻率進(jìn)行療效評(píng)估。 顯效：患兒治療后每月發(fā)作頻率減少≥75%； 有效： 患兒治療后每月發(fā)作頻率減少60%~74%； 無效： 患兒治療后每月發(fā)作頻率減少＜60%。總有效率=顯效率+有效率。（2）血清炎性因子水平：治療前后，取患兒10 mL 空腹靜脈血后，以3 000 r/min速率、10 cm 半徑離心15 min，留取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。 （3）認(rèn)知功能評(píng)分：治療前后，采用韋氏兒童智力量表（WISC-R）[5]對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估，該量表包括言語智商（VIQ）、全智商（FIQ）、操作智商（PIQ），評(píng)分越高代表認(rèn)知功能越好。 （4）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患兒用藥期間嗜睡、腹脹等的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。TNF-α水平等計(jì)量資料用（）表示，采用 t 檢驗(yàn)；臨床療效等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比

觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平對(duì)比

治療前， 兩組的各項(xiàng)血清炎性因子水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的 TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 水平均低于治療前，且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較（）

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別TNF-α（μg/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=35 t 值P 值33.26±5.15 33.21±5.09 0.041 0.968 22.85±2.13*16.23±2.07*13.186 0.000 IL-6（pg/L）治療前 治療后IL-8（pg/L）治療前 治療后68.07±6.26 68.05±6.21 0.013 0.989 55.25±2.13*40.23±2.07*29.918 0.000 22.19±5.21 22.07±5.19 0.097 0.923 18.36±2.15*10.21±2.13*15.932 0.000 CRP（mg/L）治療前 治療后27.51±5.24 27.41±5.21 0.080 0.936 21.26±2.11*14.21±2.01*14.312 0.000

2.3 兩組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比

治療前，兩組的各項(xiàng)WISC-R 評(píng)分比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的 VIQ、FIQ、PIQ 評(píng)分均高于治療前，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較[（），分]

表3 兩組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較[（），分]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別VIQ治療前 治療后FIQ治療前 治療后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=35）t 值P 值68.26±4.79 69.15±4.81 0.776 0.441 87.33±2.01*94.21±2.38*13.066 0.000 69.11±4.64 69.14±4.67 0.027 0.979 87.14±2.22*94.22±2.29*13.133 0.000 PIQ治療前 治療后69.07±4.57 69.11±4.61 0.037 0.971 88.09±0.31*95.13±0.35*89.080 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)嗜睡1 例，情緒不穩(wěn)1 例，食欲減退2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%（4/35）；對(duì)照組出現(xiàn)腹脹1 例， 乏力1 例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%（2/35）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.182，P=0.669）。

3 討 論

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，以短暫性強(qiáng)直、失張力發(fā)作等為主要臨床特征，隨著疾病進(jìn)展，腦神經(jīng)元損傷加重，部分患兒會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)直性陣攣發(fā)作，嚴(yán)重影響其認(rèn)知功能，并對(duì)患兒家庭造成極大的負(fù)擔(dān)及痛苦[6]。 抑制腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電是治療癲癇發(fā)作的關(guān)鍵，目前臨床多采用藥物進(jìn)行治療，因此，選用合理且有效的藥物至關(guān)重要。

丙戊酸鈉是廣譜抗癲癇藥中的一種，其主要通過影響中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）代謝酶系，提高突觸間隙GABA 濃度，從而降低神經(jīng)元興奮性，達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的，此外，丙戊酸鈉還可保護(hù)神經(jīng)元，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)腦神經(jīng)再生。但丙戊酸鈉達(dá)到一定劑量時(shí)，會(huì)對(duì)患兒的認(rèn)知、肝腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)造成一定損傷，因此臨床還需尋找更為有效且安全的治療方案。 本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的臨床總有效率高于對(duì)照組，各項(xiàng)血清炎性因子水平均低于對(duì)照組，各項(xiàng)WISC-R 評(píng)分均高于對(duì)照，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 說明左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的效果良好，可減輕患兒的炎性反應(yīng)，提升其認(rèn)知能力，且不良反應(yīng)較少。臨床研究表明[7-8]，癲癇的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能紊亂密切相關(guān)，而炎性因子能參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，在癲癇發(fā)作中發(fā)揮重要作用。 當(dāng)患兒腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電時(shí)，會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能在短時(shí)間內(nèi)失調(diào)，并使膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生改變，導(dǎo)致炎性因子水平升高，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。 左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，其可使海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元處于高壓狀態(tài)， 抑制腦內(nèi)神經(jīng)活性物質(zhì)，從而形成N-型鈣通道；還可結(jié)合腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A（SV2A），調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并阻止腦神經(jīng)元的異常放電，降低患兒的血清炎性因子水平；此外，該藥還能降低GABA 大腦皮層受體水平， 使GABA 停留在海馬區(qū)，加強(qiáng)其抑制神經(jīng)元回路的作用，從而穩(wěn)定神經(jīng)元。 左乙拉西坦還可通過解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)GABA 能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制，控制中樞神經(jīng)反應(yīng)，降低患兒的癲癇發(fā)作頻率，減輕對(duì)腦神經(jīng)的損傷，改善其認(rèn)知功能[9]。兩種藥物聯(lián)合使用，可有效改善患兒的血清炎性因子水平及認(rèn)知功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)[10]。 但本研究尚存在觀察時(shí)間短、樣本容量小等局限，可能會(huì)對(duì)結(jié)果的可信度造成一定影響，后續(xù)應(yīng)完善研究設(shè)計(jì)，加大樣本納入范圍、增加研究指標(biāo)、加長觀察時(shí)間，以便為臨床提供更為可靠的參考。

綜上所述，癲癇患兒采用左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療的效果顯著， 可有效降低其血清炎性因子水平，改善認(rèn)知功能，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。