基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的人參、紅參及黑參抗肺氣虛的作用機(jī)制與物質(zhì)基礎(chǔ)研究

陳宏雨，劉琳琳，竇德強(qiáng)*

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院·遼寧大連·116600）

肺氣虛證[1]指肺氣虛弱，呼吸無(wú)力，衛(wèi)外不固，以咳嗽無(wú)力、氣短而喘、自汗等為主要表現(xiàn)的虛弱證候。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“肺主氣，司呼吸”，“久病成虛”。而呼吸系統(tǒng)疾病如慢性支氣管炎、肺氣腫等，在其發(fā)病過(guò)程中，均可損傷肺氣導(dǎo)致肺氣虛證。慢性支氣管炎(chronic bronchitis，CB)是指由感染或非感染因素引起的氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎性反應(yīng)。喘息、氣急是呼吸系統(tǒng)疾病最常見的臨床癥狀，也是中醫(yī)肺氣虛證的主要證候。故而近年越來(lái)越多的學(xué)者以慢性支氣管炎及肺氣腫為切入點(diǎn)對(duì)于肺氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的量化與客觀化做出了更深入的研究，相關(guān)理論與觀點(diǎn)也愈漸成熟。如竇紅漫[2]等為掌握肺氣虛證的本質(zhì)特征，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺氣虛證大鼠氣道病理組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，其基礎(chǔ)病變?yōu)槁灾夤苎准胺螝饽[。

人參作為五加科多年生植物人參（Panax ginseng C.A.Mey.）的干燥根和根莖，人參性味甘、微苦，微溫。歸脾、肺、心、腎經(jīng)。大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智[3]。紅參是由鮮人參經(jīng)過(guò)浸潤(rùn)、清洗、分選、蒸制、晾曬、烘干炮制而成。黑參的炮制方法主要是將鮮人參在蒸制設(shè)備中，蒸煮后晾干反復(fù)進(jìn)行9次，俗稱“九蒸九曝”。經(jīng)過(guò)炮制后紅參與黑參中的化學(xué)成分及其生理活性均有所變化。有研究顯示由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性，人參、紅參以及黑參可能會(huì)通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)治療CB達(dá)到抗肺氣虛的效果，以此來(lái)發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用，故而需要系統(tǒng)性地進(jìn)行研究與探討。

1 方法

研究策略：本文為探究人參、紅參及黑參抗肺氣虛的作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道以肺氣虛證常見基礎(chǔ)病變慢性支氣管炎為目的疾病，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法進(jìn)行較為深入的探索學(xué)習(xí)：①通過(guò)TCMSP并結(jié)合文獻(xiàn)篩選人參、紅參及黑參的活性成分與潛在靶點(diǎn)；②通過(guò)人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)Gene Cards搜集與CB相關(guān)的疾病靶點(diǎn)；③取得藥物-疾病靶點(diǎn)交集后帶入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中得到PPI相互作用網(wǎng)絡(luò)圖；④利用Cytoscape3.6.1軟件構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”互作網(wǎng)絡(luò)；⑤利用計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)以及對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物-疾病共同作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。

1.1 篩選藥物活性成分與潛在靶點(diǎn)

利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)TCMSP(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)，以口服生物利用度(OB)≥30%和類藥性(DL)≥0.18作為閾值對(duì)結(jié)果進(jìn)行篩選，分別查找人參、紅參的主要活性成分及與主要活性成分相關(guān)的潛在靶點(diǎn)。通過(guò)查閱文獻(xiàn)[4-6]收集黑參中的活性成分，轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)SMILES格式，導(dǎo)入平臺(tái)分析，設(shè)置屬性為“homo sapiens”，將靶點(diǎn)概率值不小于0的分子作為該成分有效靶點(diǎn)。

1.2 確定慢性支氣管炎疾病靶點(diǎn)

通過(guò)人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)Gene Cards(http://www.genecards.org/)搜集與CB相關(guān)的疾病靶點(diǎn)。

1.3 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)

將三味藥和CB共同作用靶點(diǎn)帶入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中，以置信度分?jǐn)?shù)score＞0.9為條件進(jìn)行篩選，余參數(shù)不變，得到PPI相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 構(gòu)建藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)數(shù)據(jù)可篩選獲得各藥物活性成分潛在作用靶點(diǎn)及疾病靶點(diǎn)，則可得到兩者的共同靶點(diǎn)，利用Cytoscape3.6.1軟件構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”互作網(wǎng)絡(luò)。

1.5 富集分析基因本體(GO)功能基因組百科全書（KEGG）通路

利用R 3.6.3(https://www.r-project.org)軟件中Bioconductor(org.Hs.eg.db)合集對(duì)人參、紅參和黑參及CB共同作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG通路富集分析。P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物化學(xué)成分與相關(guān)靶點(diǎn)

2.1.1 人參的化學(xué)成分與相關(guān)靶點(diǎn)

在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索篩選之后得到人參相關(guān)有效化合物46個(gè)，成分及靶點(diǎn)信息詳見表1。

表1 人參化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息

2.1.2 紅參的化學(xué)成分與相關(guān)靶點(diǎn)

在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索篩選之后得到紅參相關(guān)有效化合物28個(gè)，成分及靶點(diǎn)信息詳見表2。

表2 紅參化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息

2.1.3 黑參的化學(xué)成分與相關(guān)靶點(diǎn)

通過(guò)查閱文獻(xiàn)進(jìn)行篩選之后得到黑參相關(guān)有效化合物26個(gè)，成分及靶點(diǎn)信息詳見表3。

表3 黑參化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息

序號(hào) 化合物名稱 靶點(diǎn)數(shù)目13 Ginsenoside Rg2 13 14 Ginsenoside Rg5 42 15 Ginsenoside Rg6 12 16 Ginsenoside Rh1 27 17 Ginsenoside Rh3 100 18 Ginsenoside Rh4 100 19 20(S)-Ginsenoside Rh2 36 20 20(R)-Ginsenoside Rh2 36 21 Ginsenoside Rs3 16 22 Ginsenoside F4 37 26 3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid 35 25 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid 26 24 2,5-dihydroxybenzoic acid 20 23 Salicylic acid 25

2.2 篩選慢性支氣管炎疾病靶點(diǎn)

通過(guò)人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)Gene Cards檢索CB的疾病作用靶點(diǎn)，將Relevance score設(shè)置為＞10，獲得慢性支氣管炎的人類相關(guān)作用靶點(diǎn)537個(gè)。

2.3 篩選治療CB的潛在靶點(diǎn)

將獲得的疾病靶點(diǎn)分別與人參、紅參、黑參三種藥物繪制韋恩圖取得交集，即得到藥物治療疾病的潛在靶點(diǎn)，分別對(duì)應(yīng)人參46個(gè)，紅參39個(gè)，黑參53個(gè)，靶點(diǎn)信息詳見表4。

表4 各藥物治療慢性支氣管炎潛在靶點(diǎn)

2.4 蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將所得藥物-疾病的共同靶點(diǎn)人參46個(gè)，紅參39個(gè)，黑參53個(gè)導(dǎo)入STRING中，構(gòu)建三類參治療CB潛在靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)，詳見圖1-3。

2.5 藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)及靶點(diǎn)互作分析結(jié)果

將人參活性成分和作用靶點(diǎn)信息導(dǎo)入Cytoscape3.6.1軟件，構(gòu)建人參、紅參、黑參治療CB的“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，詳見圖4-6。通過(guò)可視化網(wǎng)絡(luò)分別得出人參、紅參、黑參治療慢性支氣管炎Degree排列在前10的成分，詳見表5。

表5 人參、紅參、黑參治療CB主要有效成分

2.6 GO功能富集分析

2.6.1 人參GO功能富集分析

利用計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)以及對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物-疾病的46個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析。根據(jù)P<0.05，于人參部分確定了77個(gè)GO條目，分析結(jié)果顯示包括磷酸酶結(jié)合、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過(guò)程、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、肽鏈內(nèi)切酶活性、MAP激酶活性等生物過(guò)程。根據(jù)P值大小篩選前20個(gè)條目作出氣泡圖，詳見圖7。

2.6.2 紅參GO功能富集分析

利用計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)以及對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物-疾病的39個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析。根據(jù)P<0.05，于紅參部分確定了69個(gè)GO條目，分析結(jié)果顯示包括磷酸酶結(jié)合、蛋白酪氨酸激酶活性、泛素蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合等生物過(guò)程。根據(jù)P值大小篩選前20個(gè)條目作出氣泡圖，詳見圖8。

2.6.3 黑參GO功能富集分析

利用計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)以及對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物-疾病的53個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析。根據(jù)P<0.05，于黑參部分確定了74個(gè)GO條目，分析結(jié)果顯示包括跨膜受體蛋白激酶活性、SH2域結(jié)合、生長(zhǎng)因子結(jié)合、蛋白質(zhì)磷酸化氨基酸結(jié)合、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等生物過(guò)程。根據(jù)P值大小篩選前20個(gè)條目作出氣泡圖，詳見圖9。

2.7 KEGG通路富集分析

2.7.1 人參KEGG通路富集分析

使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)及計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)對(duì)人參-CB的46個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路分析，根據(jù)P<0.05并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，得到與CB相關(guān)通路135條（按P值大小列舉前10條），詳見表6。

表6 人參-CB-基因通路富集分析

2.7.2 紅參KEGG通路富集分析

使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)及計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)對(duì)紅參-CB的39個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路分析，根據(jù)P<0.05并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，得到與CB相關(guān)通路135條（按P值大小列舉前10條），詳見表7。

表7 紅參-CB-基因通路富集分析

2.7.3 黑參KEGG通路富集分析

使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)及計(jì)算機(jī)R語(yǔ)言技術(shù)對(duì)黑參-CB的53個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路分析，根據(jù)P<0.05并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，得到與CB相關(guān)通路130條（按P值大小列舉前10條），詳見表8。

表8 黑參-CB-基因通路富集分析

3 討論

通過(guò)藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)互作圖Degree值進(jìn)行排序，人參中起主要治療作用的前10種活性成分有人參皂苷Rh4、人參皂苷Rg5、山柰酚、人參皂苷Rh1、人參皂苷Ra2、三七皂苷R2、三七皂苷R6、人參皂苷Ra0、人參皂苷Ra1、人參皂苷Ra3；紅參中則是人參皂苷Rh4、人參皂苷Rh1、三七皂苷R2、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rc、人參皂苷Re、人參皂苷Rs1、β-谷甾醇；黑參中包括人參皂苷Rh3、人參皂苷Rh4、人參皂苷Rk3、人參皂苷Rk1、人參皂苷Rg5、人參皂苷F4、20（S）-人參皂苷Rh2、20（R）-人參皂苷Rh2、人參皂苷Rh1、人參皂苷Rg3。

有報(bào)道稱山柰酚具有明顯的抗炎活性，如周運(yùn)江[7]等發(fā)現(xiàn)山柰酚對(duì)于肥大細(xì)胞炎癥反應(yīng)具有顯著的抑制效應(yīng)，它能夠抑制IKKβ的活化，抑制IκBα的磷酸化，阻止NF-κB(p65)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而影響相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放。而β-谷甾醇具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌等生物活性。Liao等[8]發(fā)現(xiàn)β‐谷甾醇可通過(guò)抑制表皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中炎癥小體NLRP3的激活，來(lái)抑制CAS1的產(chǎn)生及MAPK信號(hào)通路的活化，導(dǎo)致細(xì)胞中的TNF‐α、IL‐1β、IL‐6、IL‐8生成顯著減少?gòu)亩鸬娇寡鬃饔?。大量研究表明人參皂苷具有抗炎、抗氧化、抗癌等藥理活性，如研究?bào)道[9]人參皂苷Rg5在人體內(nèi)可代謝為人參皂苷Rh3，后者相較于前者更具生物活性。Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Rh3增強(qiáng)了LPS誘導(dǎo)的5′-腺苷單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，抑制了Akt和janus激酶1/信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子1(JAK1/STAT1)，通過(guò)上調(diào)sirtuin 1(SIRT1)而抑制核因子-κB(NF-κB)來(lái)增強(qiáng)Nrf2 dna結(jié)合活性，提示人參皂苷Rh3在脂多糖(LPS)刺激下的小膠質(zhì)細(xì)胞中具有抗炎作用。Jung[11]等研究表明，Rh1可抑制IFN-γ誘導(dǎo)的JAK/STAT和ERK信號(hào)通路及其下游轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制iNOS基因的表達(dá)，則Rh1可能對(duì)于治療各種神經(jīng)炎癥性疾病具有一定作用。Hsieh[12]等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2具有抗炎及抗氧化作用，對(duì)肺疾病的前期階段有潛在治療作用。GRh2降低了由LPS誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)一氧化氮(NO)、TNF‐α、白細(xì)胞介素(IL)-1β和抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-6和IL-10)在肺組織中的生成。提出其機(jī)制是GRh2阻斷了iNOS、COX-2、IκB-α磷酸化、ERK、JNK、p38、Raf-1和MEK蛋白的表達(dá)。人參皂苷Rb1通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠肺部的Nrf2和線粒體信號(hào)通路（如CASP3等）來(lái)減輕急性肺損傷的炎癥反應(yīng)及氧化損傷[13]。Wang等研究表明，人參皂苷Rg3對(duì)氧化樂果誘導(dǎo)的大鼠肺損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與其抗氧化作用和抗炎作用有關(guān)，Rg3使丙二醛、TNF-α含量和髓過(guò)氧化物酶活性顯著降低[14]。人參皂苷Rg2和Rh1可顯著降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IFN-β的mRNA水平[15]。Rgx365（Rg2、Rg4、Rg6、Rh1和Rh4）通過(guò)抑制p-STAT-1和NF-κB調(diào)節(jié)iNOS，具有重要的抗炎作用，可能適合于炎癥性疾病的治療[16]。由此，人參、紅參、黑參治療慢性支氣管炎主要發(fā)揮了抗炎、抗氧化等方面的作用從而體現(xiàn)出抗肺氣虛的功效。

且以上成分中如人參皂苷Rh4、Rg5、Rg3、Rk3、Rk1等為人參稀有皂苷，其是黑參中的主要成分，含量及活性均遠(yuǎn)勝于紅參與人參，由此推測(cè)黑參對(duì)于慢性支氣管炎的治療作用較紅參與人參強(qiáng)，更有利于緩解肺氣虛。

由PPI網(wǎng)絡(luò)篩選所得到的主要作用靶點(diǎn)（Degree＞15）包括信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK14、MAPK8、MAPK1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、B細(xì)胞淋巴瘤2(BCL2L1)、胱天蛋白酶(CASP3、CASP8)、雷帕霉素靶蛋白(MTOR)、絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(AKT1)、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP9、MMP2）等。近年研究發(fā)現(xiàn)，STAT3可被各種細(xì)胞因子激活，是參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡以及一系列炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)交匯點(diǎn)，具有復(fù)雜的生物調(diào)節(jié)作用[17]；VEGFA是血管生長(zhǎng)的主要調(diào)節(jié)因子，體內(nèi)血管生成可以簡(jiǎn)單地看作是五種主要反應(yīng):增殖和存活、細(xì)胞遷移、血管通透性、侵襲周圍組織和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[18]。有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，與模型組比較，平喘顆粒能夠顯著抑制哮喘氣道炎癥、膠原沉積和VEGFA蛋白的表達(dá)[19]；AKT(也稱為PKB)是PI3K下游的一個(gè)信號(hào)中間體，分為1-3三種亞型，在VEGF調(diào)控的內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)中具有相當(dāng)重要的作用。AKT的活性還與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成和釋放有關(guān)，使內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)出炎癥特性。AKT的下游靶點(diǎn)包括:B細(xì)胞淋巴瘤2(BCL2L1)的相關(guān)死亡啟動(dòng)因子；NF-κB抑制劑激酶(IKK)復(fù)合物，它調(diào)節(jié)核因子NFκB，從而促進(jìn)炎癥信號(hào)的釋放;雷帕霉素復(fù)合物的機(jī)制靶點(diǎn)(MTORC1)，增加蛋白質(zhì)合成[18]。MAPK信號(hào)通路的主要組成部分p38MAPK，ERK1/2和JNK均會(huì)參與炎癥反應(yīng)的表達(dá)[20]?；|(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）目前已作為COPD穩(wěn)定期的可靠生化檢測(cè)指標(biāo)，期間它的分泌量增加，會(huì)破壞肺泡基質(zhì)、氣道的重塑[21]。綜上，STAT3，VEGFA，MAPK等信號(hào)因子與CB相關(guān)炎癥發(fā)病機(jī)制有著緊密聯(lián)系。

GO功能富集分析得到人參治療CB可能與磷酸酶結(jié)合、半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性參與凋亡過(guò)程、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、肽鏈內(nèi)切酶活性、MAP激酶活性等生物過(guò)程有關(guān)；紅參治療CB可能與磷酸酶結(jié)合、蛋白酪氨酸激酶活性、泛素蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合等生物過(guò)程有關(guān)；黑參治療CB可能與跨膜受體蛋白激酶活性、SH2域結(jié)合、生長(zhǎng)因子結(jié)合、蛋白質(zhì)磷酸化氨基酸結(jié)合、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等生物過(guò)程有關(guān)。

由KEGG富集分析所得到的三種藥物治療CB重合度較高的生物學(xué)通路主要包括：PI3K-Akt信號(hào)通路、松弛素信號(hào)通路、Th17細(xì)胞分化、IL-17信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路、腫瘤壞死因子TNF信號(hào)通路、EB病毒感染、人類巨細(xì)胞病毒感染等。查閱文獻(xiàn)得知，炎癥反應(yīng)是CB的核心機(jī)制，又細(xì)分為氧化應(yīng)激、粘液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑幾方面。PI3K/Akt信號(hào)通路能夠參與外部刺激反應(yīng)的重要細(xì)胞級(jí)聯(lián)，并在多種生物過(guò)程如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及增殖等中發(fā)揮重要作用。而通過(guò)阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路，能夠減少炎性細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞)在肺組織的浸潤(rùn)，從而抑制氣道炎癥及杯狀細(xì)胞增生引起的黏液高分泌[22]。在抗炎方面，松弛素可以抑制中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性以及對(duì)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，可以抑制NLRP3和NFκB信號(hào)通路，減少炎癥反應(yīng)，并降低炎癥因子的釋放，如IL-1β，IL-6和TNF-α[23]。IL-17被認(rèn)為主要由輔助性T細(xì)胞17(Th17)產(chǎn)生，IL-17作為促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞和骨髓細(xì)胞釋放某些趨化因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和抗菌肽。實(shí)驗(yàn)研究表明，IL-17與其受體結(jié)合，激活NF-κB、MAPK等下游通路，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[24]。研究表明，糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE信號(hào)通路中，AGE與RAGE的結(jié)合可顯著提高TGF-β和MMP-9 mRNA，IL-1的表達(dá)水平，促進(jìn)NF-κB的釋放轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路中，激活的膜上受體TNFR1、IL-1R間接作用于TAK1，TAK1誘導(dǎo)IKK磷酸化，磷酸化后的IKK在胞質(zhì)中引起I-κB水解，釋放出NFκB，被激活的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)基因表達(dá)：如iNOS、ICAM1、TNF-α等[26]。以上均提示人參、紅參、黑參主要通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號(hào)通路、松弛素信號(hào)通路、Th17細(xì)胞分化、IL-17信號(hào)通路等治療慢性支氣管炎，一定程度上闡述了三參抗肺氣虛的作用機(jī)制。

綜上所述，本文初步闡釋了人參、紅參及黑參干預(yù)慢性支氣管炎的作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)，體現(xiàn)了多成分、多靶點(diǎn)、多通路的顯著特點(diǎn)，其中黑參的治療作用較強(qiáng)，為進(jìn)一步研究肺氣虛的臨床證候提供了理論依據(jù)。