針刺治療面癱臨床試驗的優(yōu)化設(shè)計研究*

楊聯(lián)勝 周丹鳳 張昆 鄭淑珍 莊子齊

(1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院中醫(yī)針灸科，廣東 廣州 510630；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

針灸療法是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中治療面癱的有效療法，面癱是WTO推薦的針灸適應(yīng)癥，目前國內(nèi)已廣泛運(yùn)用于臨床實踐[1]。但是，一些針刺治療面癱的Cochrane系統(tǒng)評價及Meta分析提示納入試驗質(zhì)量較差，其療效仍不明確，尚需高質(zhì)量臨床試驗研究證實針刺對于面癱的療效[2]。高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)的缺失，限制了針刺應(yīng)用于面癱治療的影響力。近年來一些關(guān)于針刺的多中心隨機(jī)雙盲試驗陽性結(jié)果已于國際高水平雜志如JAMA、BMJ等發(fā)表，其方法學(xué)質(zhì)量高、偏倚小，這促使針刺療法的臨床療效越來越獲得國際的認(rèn)可與關(guān)注。這些試驗的設(shè)計存在著哪些優(yōu)勢？對于今后的臨床研究有哪些借鑒意義？本文基于國際高質(zhì)量針刺臨床試驗，總結(jié)了其試驗設(shè)計的相關(guān)特點(diǎn)，并結(jié)合面癱本身疾病的臨床特點(diǎn)，提出若干優(yōu)化針刺治療面癱臨床研究質(zhì)量的建議，現(xiàn)報道如下。

1 方法

在PubMed數(shù)據(jù)庫以主題詞檢索“acupuncture” OR “acupuncture therapy” OR “electroacupuncture”，同時在Filter設(shè)置 “Randomized Controlled Trial”、“In the last 5 years”、“Humans”，排除動物實驗、觀察性研究以及META分析等其它研究，在結(jié)果中篩選影響因子≥10的支持針刺有效性的臨床隨機(jī)對照試驗研究，提取其試驗設(shè)計相關(guān)因素。所有結(jié)果均經(jīng)雙人提取，對照，如有爭議的尋求第三方解決。

2 結(jié)果

2.1一般結(jié)果 共檢索結(jié)果1215篇，排除影響因子<10文獻(xiàn)1211篇，排除不支持針刺陽性結(jié)果文獻(xiàn)5篇，應(yīng)用基礎(chǔ)試驗1篇，共納入試驗8篇。其結(jié)果見圖1。

2.2試驗設(shè)計相關(guān)因素 試驗設(shè)計相關(guān)因素列出如下，見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3高質(zhì)量針刺RCT的特點(diǎn)

2.3.1試驗設(shè)計 所有的RCT均為多中心研究，其中7個試驗為優(yōu)效設(shè)計，1個為非劣效設(shè)計。隨機(jī)序列均由中央隨機(jī)系統(tǒng)網(wǎng)站以中央隨機(jī)區(qū)組形式產(chǎn)生，由系統(tǒng)將隨機(jī)數(shù)及分組信息提供給不參與其它試驗程序的獨(dú)立研究人員，由該人員在治療前將分組信息告知針刺治療人員。這些嚴(yán)格的程序保證了充分的隨機(jī)化及隱匿。

2.3.2試驗組 試驗組的針刺干預(yù)方案設(shè)置合理，符合臨床實際。各試驗均按STRICTA 標(biāo)準(zhǔn)[12]報告了針刺干預(yù)措施相關(guān)的細(xì)節(jié)及參數(shù)：針刺刺激方式(手法/電針)，選用腧穴、針刺深度、針刺反應(yīng)、留針時間、治療頻次、療程等。因針刺治療人員的水平與療效直接相關(guān)，各試驗中設(shè)置了參與治療人員的資歷準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.3對照組 7個研究設(shè)立了假針刺組作為安慰劑對照。除安慰對照外，其中2個試驗設(shè)置了陽性干預(yù)對照組；1個試驗設(shè)置了非疾病相關(guān)的經(jīng)脈穴位作為對照組，有2個試驗設(shè)置了無針刺組(Waiting list)。假針刺對照的具體方法包括選用固定的非穴位或原經(jīng)穴附近的假穴位，模擬刺入或淺刺入穴位，刺入后不進(jìn)行手法，不產(chǎn)生得氣感，或模擬電針但無電流輸出。

表1 8個針刺高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗的相關(guān)設(shè)計因素

續(xù)表1 8個針刺高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗的相關(guān)設(shè)計因素

A.Liu，et al，2016固定的非穴位：①假天樞、腹結(jié)穴位于其原穴位同水平外側(cè)，脾經(jīng)與胃經(jīng)中間；②假上巨虛穴位于原穴位水平外側(cè)，位于胃經(jīng)與膽經(jīng)中間。

B.Grazia，et al,2016 6種中醫(yī)證型及配穴：①腎陰虧虛：列缺、太溪、照海、陰谷、陰郄、復(fù)溜；②腎陰陽兩虛：太溪、列缺、照海、陰郄、志室、復(fù)溜、足三里、氣海、百會、腎俞；③肝腎陰陽兩虛，肝陽浮越：太沖、合谷、巨闕、然谷、內(nèi)關(guān)、太溪、氣穴、陰郄、復(fù)溜、少府、列缺、鳩尾、神庭、上巨虛；④氣滯或；⑤痰凝：膻中、內(nèi)關(guān)、陰陵泉、血海、豐隆、列缺、照海、氣海、下脘、支溝、水道；⑥血瘀：公孫、內(nèi)關(guān)、四滿、血海、膈俞、關(guān)元、氣海、太沖、列缺。

C.Zhao，et al，2017固定的非穴位(單側(cè))：①三角肌前緣位于三角肌和肱二頭肌的交界處；② 肘尖與腋窩的中點(diǎn)；③在肱骨內(nèi)上髁和腕尺側(cè)之間的中點(diǎn)；④足三里水平外側(cè)1至2厘米。

D.Zhao，et al，2019固定的非穴位(單側(cè))：①在臂尺側(cè)，肱骨內(nèi)上髁肌與腕尺側(cè)中間；②在三角肌與肱二頭肌匯合處前臂。

E.Yang，et al，2020固定的非穴位(雙側(cè))：①頭維、魚腰中點(diǎn)；②髂前上棘上2寸；③臍下2寸，前中線外側(cè)1.0寸；④肱骨內(nèi)側(cè)上髁和尺骨莖突的中點(diǎn)；⑤陽陵泉下三寸，膽經(jīng)與膀胱經(jīng)之間；⑥丘墟與解溪中點(diǎn)。

F.Xu，et al，2020固定的非穴位(雙側(cè))：①肩井與巨骨中點(diǎn)；②第7頸椎旁開5寸；③第八胸椎旁開5寸；④ 距第9胸椎5寸

2.3.4盲法的設(shè)計特點(diǎn) 6個研究成功地采用了受試者盲法，7個研究采用了數(shù)據(jù)收集/評估者/統(tǒng)計者的盲法，所有患者在治療時分開以避免交流，保證盲法實施。其中2個試驗另外進(jìn)行了致盲可信度評估，以問卷形式讓患者猜測針頭有否刺入皮膚，以驗證盲法的實施效果。

2.3.5結(jié)局指標(biāo)的設(shè)置 所在試驗除了報告主要結(jié)局指標(biāo)外，還報告了多種次要結(jié)局指標(biāo)，在不同的維度充分地評估了針刺的治療效應(yīng)，并充分報告了針刺相關(guān)的不良事件(adverse events)。

2.3.6充足的樣本量 所有試驗均基于先導(dǎo)項目(pilot study)的結(jié)論對試驗的樣本量做出較準(zhǔn)確的估計。

2.3.7數(shù)據(jù)分析 所有試驗均采用了意向治療(intention-to-treat)分析，并且報告了缺失、脫落病例的數(shù)據(jù)處理方式。

3 討論

3.1目前針灸臨床研究的常見問題 有學(xué)者[13]比較總結(jié)國內(nèi)外針灸研究的差異，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)其更關(guān)注方案優(yōu)化兩種或以上的綜合干預(yù)療法，但在方法學(xué)上存在較大偏倚；而國外研究更傾向于探討針灸療法的有效性，其方法學(xué)質(zhì)量較高，偏倚較小，但國外大部分的研究均認(rèn)為針刺與安慰針刺療效相當(dāng)[14]。這可能是由于國外研究人員在干預(yù)措施的實施上偏離針灸療法的臨床實際，以及在對照組、結(jié)局指標(biāo)的設(shè)計上可能存在的缺陷等等因素，從而導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性結(jié)果[15]。

3.2對于針刺治療面癱RCT設(shè)計的啟示

3.2.1隨機(jī)化措施 既往大量國內(nèi)發(fā)表的隨機(jī)對照試驗雖然自稱采用了隨機(jī)化分組，但是在隨機(jī)化方面存在嚴(yán)重的質(zhì)量問題。隨機(jī)化的質(zhì)量取決于分配隱藏(allocation concealment)的實施[16]，即研究者及受試者均無法預(yù)知患者自己將分在哪一組。其方法包括不透光信封、中心控制的電話或傳真等，但后者需要在有條件的單位方可實施。

在面癱中，普通的面癱僅需4～6 w左右時間即可完全痊愈；而難治性面癱恢復(fù)困難，多需要12～24 w以上方可治療痊愈，部分遺留后遺癥。在樣本量充足的前提下，區(qū)組隨機(jī)化且區(qū)組例數(shù)含量均為組數(shù)2倍以上，可排除疾病嚴(yán)重程度隨季節(jié)波動的干擾，更有利于保持組間的均衡性。而在樣本量相對較小的研究中，分層隨機(jī)化設(shè)計更可保證組間的可比性。以病情輕、重分層進(jìn)行隨機(jī)化，可將不同病情輕重的患者均勻地配置到不同的組別，面部局部穴位電針的電反應(yīng)[17-18]可為判斷病情輕重與預(yù)后提供依據(jù)。

3.2.2干預(yù)措施 面癱的針刺干預(yù)時機(jī)、優(yōu)選方案仍存爭議。在各項高質(zhì)量研究中，針刺干預(yù)優(yōu)化方案均是基于專家共識、前期預(yù)實驗(pilot study)結(jié)果形成，可資借鑒。其優(yōu)選穴位方案以4～8穴為宜，過多穴位治療效應(yīng)會存在干擾，甚至可能存在負(fù)面效應(yīng)[19]；而穴位過少治療效應(yīng)不足。針刺刺激方式方面，電針方案更為主流，由于電針較易實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化操作，避免了不同人員的操作水平的差異。有學(xué)者探討了治療頻次對于針刺療效的影響，結(jié)果表明一周3次，后續(xù)一周一次的治療方案療效更優(yōu)[20]。

3.2.3假針刺對照組的設(shè)計 假針刺安慰對照目的在于克服受試者心理因素導(dǎo)致的偏倚。理想的假針刺方案應(yīng)包含以下兩點(diǎn)：一是在生理上沒有或僅有極小的治療作用；二是在其他各個方面都與試驗干預(yù)措施沒有區(qū)別或盡可能相似。目前所選用的方法主要如下： ①針刺部位：選用非特異性穴位點(diǎn)和固定的非穴位點(diǎn)； ② 針刺深度： 模擬針刺入皮膚但實際上無刺入、淺刺(皮下1～4 mm)之分； ③ 是否需要輔助工具：如套疊式鈍頭針(Streitberger針)、 模擬電刺激儀等。

假針刺安慰對照是針刺臨床試驗的一個難點(diǎn)，因假針刺可能存在一定的生理效應(yīng)，且不同安慰劑針刺方案的效應(yīng)并不一致。對于選用哪種方法更佳，目前尚無明確的答案。在針刺部位的選擇中，多數(shù)研究采用了固定的非穴位點(diǎn)；在針刺深度方面，一項針刺治療絕經(jīng)期潮熱的網(wǎng)狀META[21]分析提示：淺針刺具有比采用輔助工具的鈍針模擬針刺(未刺入)具有更強(qiáng)的治療效應(yīng)。近年來越來越多的人提倡在針刺研究中使用非穿透皮膚的假針刺療法作為安慰對照[22-23]。另外，采用針刺預(yù)期量表[24](Acupuncture Expectancy Scale)可有效評估患者對針刺的積極結(jié)果的期望。

3.2.4盲法的成功實施 針刺試驗的特點(diǎn)決定了不可能對操作者設(shè)盲，故在針刺臨床研究中，針對評估人員、數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計人員的盲法同樣可減少來自于研究者的期望性偏倚，可避免過度夸大治療組的療效。盲法的實施與管理亦為重要的環(huán)節(jié)。篩選不了解針刺的受試者，避免讓受試者在治療時交流，以及進(jìn)行致盲可信度調(diào)查(讓受試者猜測針頭是否穿透皮膚)，可有效保證針對受試者的盲法實施質(zhì)量。

3.2.5結(jié)局指標(biāo)的選擇 面癱是一種有自愈傾向的疾病，既往研究[25]表明，即使未經(jīng)治療，亦有70%可于6個月內(nèi)完全恢復(fù)。故僅以痊愈率為主要結(jié)局指標(biāo)有可能造成假陰性結(jié)果，有必要從多個維度綜合評價針刺療法對面癱的療效。從臨床角度分析，面神經(jīng)功能完全恢復(fù)的時間(time to completely recovery)可用于評價面神經(jīng)功能完全恢復(fù)的終點(diǎn)結(jié)局及達(dá)到該結(jié)局所需要的時間，是一個可行的主要終點(diǎn)指標(biāo)。在一項驗證聯(lián)合使用潑尼松龍與抗病毒治療面神經(jīng)炎的有效性的研究[26]中，已將完全恢復(fù)時間作為主要結(jié)局指標(biāo)并使用生存分析等統(tǒng)計學(xué)手段進(jìn)行分析(圖2)。

圖2 Engstr?m研究以面神經(jīng)功能完全恢復(fù)時間為主要終點(diǎn)指標(biāo)

另外，面神經(jīng)炎不僅僅是面部肌肉運(yùn)動功能障礙，還涉及心理問題[27]。筆者于臨床中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在認(rèn)知上會誤將面癱及腦血管病等同，同時面部損美性功能障礙等因素均會導(dǎo)致抑郁、焦慮情緒的發(fā)生,針刺可有效緩解面癱患者抑郁、焦慮共病。故宗氏焦慮、抑郁自評量表可在另一個維度評估針刺對于面癱的療效。

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計是提升針刺臨床研究水平的關(guān)鍵。本文基于國際高質(zhì)量針刺臨床研究設(shè)計及面癱疾病特點(diǎn)，探討了區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計，電針為主的標(biāo)準(zhǔn)化針刺干預(yù)方案，固定非穴位點(diǎn)進(jìn)行不刺入皮膚的假針刺安慰對照設(shè)計，盲法的設(shè)計及實施，面神經(jīng)功能恢復(fù)時間(主要結(jié)局)結(jié)合抑郁、焦慮自評量表(次要結(jié)局)的綜合療效評價等試驗設(shè)計優(yōu)化方案，以期為臨床研究者提供參考及建議。