胡 兵,李 改,張會敏
(1.南陽市南石醫(yī)院檢驗科,河南 南陽 473000;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院,河南 新鄉(xiāng) 453003)
高血壓可誘發(fā)多種疾病,并可導致腦實質(zhì)出血,即高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)。HICH屬臨床危重癥,約占所有類型腦出血的70%,有較高致殘率和致死率,預(yù)后不良[1]。探究HICH發(fā)生風險預(yù)測指標對降低HICH發(fā)生率有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn),HICH發(fā)病過程復(fù)雜,涉及炎癥、氧化應(yīng)激、纖溶系統(tǒng)異常、細胞凋亡等多種機制[2-3]。白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)參與內(nèi)皮細胞活化、黏附分子表達、炎癥細胞募集,與血壓水平有相關(guān)性[4]。D-二聚體(D-dimer,DD)是特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物,其異常增加提示纖溶系統(tǒng)激活,參與腦血管疾病進展[5]。目前,臨床對血清IL-6、DD的研究多圍繞其與HICH病情嚴重程度開展,鮮有這2項指標預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血風險的報道。本研究通過對400例高血壓患者進行5年隨訪,了解其腦出血發(fā)生情況,分析血清IL-6、DD在預(yù)測腦出血發(fā)生風險中的作用。
選取2014年6月—2015年6月南陽市南石醫(yī)院400例高血壓患者,其中男215例、女185例,年齡(67.14±10.01)歲。納入標準:(1)符合《中國高血壓防治指南2010》[6]中的高血壓診斷標準;(2)入組前1個月未接受相關(guān)治療;(3)精神狀況、溝通能力正常,且同意配合隨訪。排除標準:(1)有腦出血發(fā)病史;(2)有外傷所致顱內(nèi)出血史;(3)已出現(xiàn)嚴重高血壓并發(fā)癥;(4)合并惡性腫瘤;(5)精神異常。本研究獲南陽市南石醫(yī)院倫理委員會批準,所有患者均知情同意并簽署知情同意書。
1.2.1 血清IL-6、DD檢測 采集所有患者靜脈血約5 mL,自然狀態(tài)放置20 min,分層后1 053×g離心15 min,收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)試驗測定血清IL-6、DD水平,嚴格根據(jù)試劑盒說明書操作,用Elx808自動酶標儀(美國BioTek公司)測定470 nm處吸光度值,根據(jù)標準曲線計算樣本中IL-6和DD水平。
1.2.2 腦出血診斷 對所有患者隨訪5年,參照《高血壓性腦出血》[7],根據(jù)電子計算機斷層掃描結(jié)果判斷是否發(fā)生HICH,包括出血性梗死和腦實質(zhì)血腫。梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)點狀血或梗死灶中發(fā)現(xiàn)斑點狀、邊界模糊的高密度影為出血性梗死;梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)邊界清晰、均勻的高密度血腫,伴輕微或嚴重占位效應(yīng)為腦實質(zhì)血腫。按是否發(fā)生腦出血,將所有患者分為發(fā)生腦出血組和未發(fā)生腦出血組。
統(tǒng)計所有患者一般資料并賦值,包括:年齡(連續(xù)變量)、性別(女=0,男=1)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(連續(xù)變量)、吸煙(≥5支/d,且持續(xù)≥1年;否=0,是=1)、飲酒(酒精攝入量>30 g/周,且持續(xù)≥1年;否=0,是=1)、高鹽飲食(>8 g/d;否=0,是=1)、高脂飲食(每日脂肪熱量占比高于每日攝入總熱量的30%;否=0,是=1)、失眠(入睡潛伏期>30 min,夜間覺醒次數(shù)≥2次,早醒,睡眠質(zhì)量降低,總睡眠時間<6.5 h,同時伴有日間功能障礙;無=0,有=1)、便秘[存在排便次數(shù)減少(每周<3次);排便困難;糞便呈干硬球狀,間或有排便不盡感,甚至需用手法輔助排便中2種及以上情況;無=0,有=1]、腦血管病家族史(無=0,有=1)、頸動脈粥樣硬化(彩色多普勒超聲檢查示頸動脈內(nèi)膜中層厚度>1.0 mm;無=0,有=1)、腦微出血(磁共振成像檢查顯示T2WI上顯示低信號,存在圖像浮散效應(yīng);卵圓形或圓形;T2WI、T1WI圖像上無高信號表現(xiàn);≥50%的低信號分布于腦實質(zhì);存在鈣化或鐵沉積、小血管留空影、海綿狀血管瘤等相似影像學表現(xiàn);無=0,有=1)、糖尿?。┛识囡?、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降等典型糖尿病癥狀,餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,空腹≥7.0 mmol/L;無=0,有=1)、冠心?。ㄐ碾妶D出現(xiàn)有診斷意義Q波,或持續(xù)出現(xiàn)>1 d的演變損傷電流;無=0,有=1)、高脂血癥(三酰甘油>1.70 mmol/L,總膽固醇>5.72 mmol/L;無=0,有=1)、高尿酸血癥(血尿酸>420 μmol/L;無=0,有=1)、高血壓病程(連續(xù)變量)、高血壓分級[Ⅰ級:收縮壓為18.62~21.15 kPa(140~159 mmHg),舒張壓為11.97~13.17 kPa(90~99mmHg);Ⅱ級:收縮壓為21.28~23.81 kPa(160~179 mmHg ),舒張壓為13.30~14.50 kPa(100~109 mmHg);Ⅲ級:收縮壓>23.94 kPa(180 mmHg),舒張壓>14.63 kPa(110 mmHg);Ⅰ級=0,Ⅱ級=1,Ⅲ級=2]、服藥依從性(評價依據(jù)為Morisky服藥依從性量表[8],分數(shù)為0~8分,分數(shù)越高,表示服藥依從性越高;連續(xù)變量)、血清IL-6(連續(xù)變量)、血清DD(連續(xù)變量)。以上因素為自變量,以是否發(fā)生腦出血(否=0,是=1)為因變量,進行Logistic回歸分析。
采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示,組間比較采用χ2檢驗;采用Logistic回歸分析發(fā)生腦出血的危險因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估血清IL-6、DD預(yù)測腦出血的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
經(jīng)5年隨訪,400例高血壓患者失訪62例,完成隨訪的338例患者中,發(fā)生腦出血32例(9.47%)。發(fā)生腦出血組、未發(fā)生腦出血組年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高鹽飲食、高脂飲食、失眠、便秘、腦血管病家族史、糖尿病、冠心病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓分級、服藥依從性比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);與未發(fā)生腦出血組比較,發(fā)生腦出血組頸動脈粥樣硬化、腦微出血所占比例及血清IL-6、DD水平較高(P<0.05),高血壓病程較長(P<0.05)。見表1。
表1 2個組血清IL-6、DD水平及其他可能影響因素比較
Logistic回歸分析結(jié)果顯示,頸動脈粥樣硬化、腦微出血、高血壓病程、IL-6、DD均是高血壓患者發(fā)生腦出血的影響因素(P<0.05)。見表2。
表2 高血壓患者發(fā)生腦出血的影響因素
ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的最佳臨界值分別為18.35 pg/mL、287.51 μg/L,2項指標單獨和聯(lián)合檢測預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的曲線下面積分別為0.706、0.731、0.795。見表3、圖1。
表3 血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的效能
圖1 血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的ROC曲線
腦出血是非外傷性腦實質(zhì)出血,占所有腦卒中的10%~20%[9]。高血壓是引發(fā)腦出血的常見基礎(chǔ)性疾病,HICH起病急、發(fā)展迅速、病情復(fù)雜,在及時采取有效治療措施同時,亟待探尋有效的實驗室指標預(yù)測HICH的發(fā)生風險,以制定針對性預(yù)防措施[10]。高血壓患者血壓驟升會導致腦動脈破裂,血腫占位效應(yīng)、血腫形成可導致腦組織發(fā)生直接損傷或繼發(fā)性損傷,釋放血管活性物質(zhì)導致顱內(nèi)高壓、腦水腫、腦血流量、凝血纖溶系統(tǒng)改變;此外,血腫占位效應(yīng)會激活周圍血管系統(tǒng)防御反應(yīng)和全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng),將已發(fā)生凋亡的細胞及細胞碎片清除[11-13]。因此,了解高血壓患者炎癥相關(guān)因子IL-6和凝血相關(guān)因子DD表達水平與腦出血發(fā)生的關(guān)系,對指導臨床預(yù)防HICH有重要意義。
本研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生腦出血組頸動脈粥樣硬化、腦微出血所占比例較未發(fā)生腦出血組高,血清IL-6、DD水平更高,高血壓病程更長;Logistic回歸分析結(jié)果顯示,上述指標均是發(fā)生腦出血的影響因素,提示除頸動脈粥樣硬化、腦微出血、高血壓病程等因素外,血清IL-6、DD水平異常也是腦出血發(fā)生的影響因素。頸動脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切,粥樣斑塊中存在多種炎癥細胞,可能參與了腦出血進程,且斑塊可導致血管管腔因狹窄而發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變,減慢了局部血流,增加了腦出血的發(fā)生風險。腦微出血是以微小出血為主要表現(xiàn)的腦部微小血管病變。LEASURE等[14]發(fā)現(xiàn),腦出血有級聯(lián)反應(yīng),即便僅有1處小血管破裂,也可能誘發(fā)臨近多處正常小血管破裂。長期高血壓會增加動脈血管壁厚度及僵硬度,并降低其順應(yīng)性,導致動脈硬化和顱內(nèi)小動脈破裂。IL-6是一種免疫及炎癥相關(guān)促炎細胞因子,其水平異常升高可活化巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、多型核細胞分泌內(nèi)皮素-1樣免疫激活物,導致血管收縮,損傷神經(jīng)系統(tǒng),增加腦血管壁通透性,破壞血腦屏障,增加腦出血風險。有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元IL-6前體已發(fā)現(xiàn)存在于大腦、海馬神經(jīng)元中,且作為分泌型信號分子,有較強的淋巴細胞趨化活性,介導免疫調(diào)節(jié),參與HICH疾病進展[15]。DD是繼發(fā)性纖溶亢進特異性代謝產(chǎn)物,其水平異常升高是機體繼發(fā)性纖溶增強、高凝狀態(tài)的體現(xiàn),易形成血栓傾向。此外,血清DD水平升高可誘導單核細胞合成并分泌IL-6、纖溶酶原激活抑制物等因子,引發(fā)凝血亢進,并增加血栓形成風險,使局部血管壁纖維蛋白沉積過多,進而導致管壁內(nèi)膜增厚、硬化、甚至玻璃樣變。董蔚蔚等[16]發(fā)現(xiàn),腦出血患者血清DD水平顯著上升,與血腫量、中線移位距離等顯著相關(guān),且是預(yù)后不良的獨立危險因素,提示DD在腦出血發(fā)生、發(fā)展過程中有較高的參與度。
本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清IL-6、DD水平預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的最佳臨界值分別為18.35 pg/mL、287.51 μg/L,2項指標單獨及聯(lián)合預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的曲線下面積分別為0.706、0.731、0.795,提示2項指標聯(lián)合檢測預(yù)測效能高于單獨檢測。一般情況下,血清IL-6水平較穩(wěn)定,有研究發(fā)現(xiàn),IL-6除可以反映高血壓炎性程度外,同樣可作為高血壓腎病、高血壓心臟病的預(yù)測指標[17-19]。血清IL-6、DD聯(lián)合檢測可有效彌補IL-6特異性不足的缺陷,提高預(yù)測價值。此外,血液學指標檢測有簡單、快速的優(yōu)勢,成本低,患者接受度也更高。臨床在治療高血壓時,需加強對血清IL-6、DD水平的監(jiān)測,評估腦出血發(fā)生風險,及時調(diào)整治療策略,制定預(yù)防措施,以降低HICH的發(fā)生率。
綜上所述,血清IL-6、DD聯(lián)合檢測對高血壓患者發(fā)生腦出血有預(yù)測作用,可為臨床預(yù)防腦出血事件的發(fā)生提供參考。然而,本研究受到客觀條件限制,隨訪時間較短,難以掌握更長時間內(nèi)高血壓患者腦出血發(fā)生情況,在今后的研究中將加以改進。