血清IL-6、DD水平在預(yù)測高血壓患者腦出血風(fēng)險中的作用

胡 兵，李 改，張會敏

（1.南陽市南石醫(yī)院檢驗科，河南 南陽 473000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

高血壓可誘發(fā)多種疾病，并可導(dǎo)致腦實質(zhì)出血，即高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）。HICH屬臨床危重癥，約占所有類型腦出血的70%，有較高致殘率和致死率，預(yù)后不良[1]。探究HICH發(fā)生風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)對降低HICH發(fā)生率有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，HICH發(fā)病過程復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、纖溶系統(tǒng)異常、細胞凋亡等多種機制[2-3]。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）參與內(nèi)皮細胞活化、黏附分子表達、炎癥細胞募集，與血壓水平有相關(guān)性[4]。D-二聚體（D-dimer，DD）是特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，其異常增加提示纖溶系統(tǒng)激活，參與腦血管疾病進展[5]。目前，臨床對血清IL-6、DD的研究多圍繞其與HICH病情嚴(yán)重程度開展，鮮有這2項指標(biāo)預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血風(fēng)險的報道。本研究通過對400例高血壓患者進行5年隨訪，了解其腦出血發(fā)生情況，分析血清IL-6、DD在預(yù)測腦出血發(fā)生風(fēng)險中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年6月—2015年6月南陽市南石醫(yī)院400例高血壓患者，其中男215例、女185例，年齡（67.14±10.01）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國高血壓防治指南2010》[6]中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）入組前1個月未接受相關(guān)治療；（3）精神狀況、溝通能力正常，且同意配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦出血發(fā)病史；（2）有外傷所致顱內(nèi)出血史；（3）已出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓并發(fā)癥；（4）合并惡性腫瘤；（5）精神異常。本研究獲南陽市南石醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清IL-6、DD檢測 采集所有患者靜脈血約5 mL，自然狀態(tài)放置20 min，分層后1 053×g離心15 min，收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試驗測定血清IL-6、DD水平，嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書操作，用Elx808自動酶標(biāo)儀（美國BioTek公司）測定470 nm處吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣本中IL-6和DD水平。

1.2.2 腦出血診斷 對所有患者隨訪5年，參照《高血壓性腦出血》[7]，根據(jù)電子計算機斷層掃描結(jié)果判斷是否發(fā)生HICH，包括出血性梗死和腦實質(zhì)血腫。梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)點狀血或梗死灶中發(fā)現(xiàn)斑點狀、邊界模糊的高密度影為出血性梗死；梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)邊界清晰、均勻的高密度血腫，伴輕微或嚴(yán)重占位效應(yīng)為腦實質(zhì)血腫。按是否發(fā)生腦出血，將所有患者分為發(fā)生腦出血組和未發(fā)生腦出血組。

1.3 研究指標(biāo)

統(tǒng)計所有患者一般資料并賦值，包括：年齡（連續(xù)變量）、性別（女=0，男=1）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（連續(xù)變量）、吸煙（≥5支/d，且持續(xù)≥1年；否=0，是=1）、飲酒（酒精攝入量>30 g/周，且持續(xù)≥1年；否=0，是=1）、高鹽飲食（>8 g/d；否=0，是=1）、高脂飲食（每日脂肪熱量占比高于每日攝入總熱量的30%；否=0，是=1）、失眠（入睡潛伏期>30 min，夜間覺醒次數(shù)≥2次，早醒，睡眠質(zhì)量降低，總睡眠時間＜6.5 h，同時伴有日間功能障礙；無=0，有=1）、便秘[存在排便次數(shù)減少（每周＜3次）；排便困難；糞便呈干硬球狀，間或有排便不盡感，甚至需用手法輔助排便中2種及以上情況；無=0，有=1]、腦血管病家族史（無=0，有=1）、頸動脈粥樣硬化（彩色多普勒超聲檢查示頸動脈內(nèi)膜中層厚度>1.0 mm；無=0，有=1）、腦微出血（磁共振成像檢查顯示T2WI上顯示低信號，存在圖像浮散效應(yīng)；卵圓形或圓形；T2WI、T1WI圖像上無高信號表現(xiàn)；≥50%的低信號分布于腦實質(zhì)；存在鈣化或鐵沉積、小血管留空影、海綿狀血管瘤等相似影像學(xué)表現(xiàn)；無=0，有=1）、糖尿?。┛识囡嫛⒍嗄?、多食、不明原因的體質(zhì)量下降等典型糖尿病癥狀，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，空腹≥7.0 mmol/L；無=0，有=1）、冠心?。ㄐ碾妶D出現(xiàn)有診斷意義Q波，或持續(xù)出現(xiàn)>1 d的演變損傷電流；無=0，有=1）、高脂血癥（三酰甘油>1.70 mmol/L，總膽固醇>5.72 mmol/L；無=0，有=1）、高尿酸血癥（血尿酸>420 μmol/L；無=0，有=1）、高血壓病程（連續(xù)變量）、高血壓分級[Ⅰ級：收縮壓為18.62～21.15 kPa（140～159 mmHg），舒張壓為11.97～13.17 kPa（90～99mmHg）；Ⅱ級：收縮壓為21.28～23.81 kPa（160～179 mmHg ），舒張壓為13.30～14.50 kPa（100～109 mmHg）；Ⅲ級：收縮壓>23.94 kPa（180 mmHg），舒張壓>14.63 kPa（110 mmHg）；Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2]、服藥依從性（評價依據(jù)為Morisky服藥依從性量表[8]，分?jǐn)?shù)為0～8分，分?jǐn)?shù)越高，表示服藥依從性越高；連續(xù)變量）、血清IL-6（連續(xù)變量）、血清DD（連續(xù)變量）。以上因素為自變量，以是否發(fā)生腦出血（否=0，是=1）為因變量，進行Logistic回歸分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析發(fā)生腦出血的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估血清IL-6、DD預(yù)測腦出血的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清IL-6、DD水平及其他可能影響因素比較

經(jīng)5年隨訪，400例高血壓患者失訪62例，完成隨訪的338例患者中，發(fā)生腦出血32例（9.47%）。發(fā)生腦出血組、未發(fā)生腦出血組年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高鹽飲食、高脂飲食、失眠、便秘、腦血管病家族史、糖尿病、冠心病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓分級、服藥依從性比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與未發(fā)生腦出血組比較，發(fā)生腦出血組頸動脈粥樣硬化、腦微出血所占比例及血清IL-6、DD水平較高（P＜0.05），高血壓病程較長（P＜0.05）。見表1。

表1 2個組血清IL-6、DD水平及其他可能影響因素比較

2.2 高血壓患者發(fā)生腦出血的影響因素

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，頸動脈粥樣硬化、腦微出血、高血壓病程、IL-6、DD均是高血壓患者發(fā)生腦出血的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 高血壓患者發(fā)生腦出血的影響因素

2.3 血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的最佳臨界值分別為18.35 pg/mL、287.51 μg/L，2項指標(biāo)單獨和聯(lián)合檢測預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的曲線下面積分別為0.706、0.731、0.795。見表3、圖1。

表3 血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的效能

圖1 血清IL-6、DD預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的ROC曲線

3 討論

腦出血是非外傷性腦實質(zhì)出血，占所有腦卒中的10%～20%[9]。高血壓是引發(fā)腦出血的常見基礎(chǔ)性疾病，HICH起病急、發(fā)展迅速、病情復(fù)雜，在及時采取有效治療措施同時，亟待探尋有效的實驗室指標(biāo)預(yù)測HICH的發(fā)生風(fēng)險，以制定針對性預(yù)防措施[10]。高血壓患者血壓驟升會導(dǎo)致腦動脈破裂，血腫占位效應(yīng)、血腫形成可導(dǎo)致腦組織發(fā)生直接損傷或繼發(fā)性損傷，釋放血管活性物質(zhì)導(dǎo)致顱內(nèi)高壓、腦水腫、腦血流量、凝血纖溶系統(tǒng)改變；此外，血腫占位效應(yīng)會激活周圍血管系統(tǒng)防御反應(yīng)和全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，將已發(fā)生凋亡的細胞及細胞碎片清除[11-13]。因此，了解高血壓患者炎癥相關(guān)因子IL-6和凝血相關(guān)因子DD表達水平與腦出血發(fā)生的關(guān)系，對指導(dǎo)臨床預(yù)防HICH有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦出血組頸動脈粥樣硬化、腦微出血所占比例較未發(fā)生腦出血組高，血清IL-6、DD水平更高，高血壓病程更長；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，上述指標(biāo)均是發(fā)生腦出血的影響因素，提示除頸動脈粥樣硬化、腦微出血、高血壓病程等因素外，血清IL-6、DD水平異常也是腦出血發(fā)生的影響因素。頸動脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，粥樣斑塊中存在多種炎癥細胞，可能參與了腦出血進程，且斑塊可導(dǎo)致血管管腔因狹窄而發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，減慢了局部血流，增加了腦出血的發(fā)生風(fēng)險。腦微出血是以微小出血為主要表現(xiàn)的腦部微小血管病變。LEASURE等[14]發(fā)現(xiàn)，腦出血有級聯(lián)反應(yīng)，即便僅有1處小血管破裂，也可能誘發(fā)臨近多處正常小血管破裂。長期高血壓會增加動脈血管壁厚度及僵硬度，并降低其順應(yīng)性，導(dǎo)致動脈硬化和顱內(nèi)小動脈破裂。IL-6是一種免疫及炎癥相關(guān)促炎細胞因子，其水平異常升高可活化巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、多型核細胞分泌內(nèi)皮素-1樣免疫激活物，導(dǎo)致血管收縮，損傷神經(jīng)系統(tǒng)，增加腦血管壁通透性，破壞血腦屏障，增加腦出血風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元IL-6前體已發(fā)現(xiàn)存在于大腦、海馬神經(jīng)元中，且作為分泌型信號分子，有較強的淋巴細胞趨化活性，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，參與HICH疾病進展[15]。DD是繼發(fā)性纖溶亢進特異性代謝產(chǎn)物，其水平異常升高是機體繼發(fā)性纖溶增強、高凝狀態(tài)的體現(xiàn)，易形成血栓傾向。此外，血清DD水平升高可誘導(dǎo)單核細胞合成并分泌IL-6、纖溶酶原激活抑制物等因子，引發(fā)凝血亢進，并增加血栓形成風(fēng)險，使局部血管壁纖維蛋白沉積過多，進而導(dǎo)致管壁內(nèi)膜增厚、硬化、甚至玻璃樣變。董蔚蔚等[16]發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清DD水平顯著上升，與血腫量、中線移位距離等顯著相關(guān)，且是預(yù)后不良的獨立危險因素，提示DD在腦出血發(fā)生、發(fā)展過程中有較高的參與度。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清IL-6、DD水平預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的最佳臨界值分別為18.35 pg/mL、287.51 μg/L，2項指標(biāo)單獨及聯(lián)合預(yù)測高血壓患者發(fā)生腦出血的曲線下面積分別為0.706、0.731、0.795，提示2項指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)測效能高于單獨檢測。一般情況下，血清IL-6水平較穩(wěn)定，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6除可以反映高血壓炎性程度外，同樣可作為高血壓腎病、高血壓心臟病的預(yù)測指標(biāo)[17-19]。血清IL-6、DD聯(lián)合檢測可有效彌補IL-6特異性不足的缺陷，提高預(yù)測價值。此外，血液學(xué)指標(biāo)檢測有簡單、快速的優(yōu)勢，成本低，患者接受度也更高。臨床在治療高血壓時，需加強對血清IL-6、DD水平的監(jiān)測，評估腦出血發(fā)生風(fēng)險，及時調(diào)整治療策略，制定預(yù)防措施，以降低HICH的發(fā)生率。

綜上所述，血清IL-6、DD聯(lián)合檢測對高血壓患者發(fā)生腦出血有預(yù)測作用，可為臨床預(yù)防腦出血事件的發(fā)生提供參考。然而，本研究受到客觀條件限制，隨訪時間較短，難以掌握更長時間內(nèi)高血壓患者腦出血發(fā)生情況，在今后的研究中將加以改進。