成年患者人型支原體腦膜炎1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳盈竹，李元寬，徐真諦

人型支原體通常定植在成年人泌尿生殖道，與解脲脲原體一起被稱為生殖道支原體[1]?？蓪?dǎo)致成年人泌尿生殖系統(tǒng)感染，也可導(dǎo)致新生兒宮內(nèi)感染或出生時(shí)垂直傳播導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及血流感染等[1-2]。而由其導(dǎo)致的成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染罕見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)道1 例老年患者神經(jīng)外科手術(shù)后繼發(fā)人型支原體腦膜炎，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)此類(lèi)感染的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男，76 歲，患高血壓病5 年，平素口服降壓藥血壓控制尚可，4 年前有“左側(cè)腦出血”病史，內(nèi)科保守治療后好轉(zhuǎn)出院。此次因“突發(fā)意識(shí)障礙、左側(cè)肢體無(wú)力3 h 余”于2020 年9 月23 日入院，急診頭顱CT 提示①右側(cè)基底節(jié)、丘腦及顳葉區(qū)出血破入腦室系統(tǒng)；②左側(cè)外囊區(qū)軟化灶可能。急診全麻行右側(cè)腦內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)壓傳感器植入術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后第2 天，患者處于淺昏迷狀態(tài)，并出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.8℃。血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原等感染指標(biāo)均顯著升高，臨床予以抗感染治療（頭孢曲松2 g，每天1 次）5 d，體溫未能降至正常，10 月1 日，調(diào)整抗菌藥物為美羅培南（1 g，每8 小時(shí)1 次）聯(lián)合萬(wàn)古霉素（1 g，每天1 次）治療10 d，患者體溫波動(dòng)在38.2～39.2℃。

患者腦脊液常規(guī)和生化檢查結(jié)果如表1 所示。10 月4 日，臨床首次送檢腦脊液微生物培養(yǎng)；10月7 日，血瓊脂平板上長(zhǎng)出針尖樣菌落，后經(jīng)質(zhì)譜鑒定為人型支原體。10 月7 日患者送檢的血培養(yǎng)需氧瓶報(bào)告人型支原體生長(zhǎng)。患者的HIV、梅毒抗體、淋巴細(xì)胞亞群等檢查均正常。

表1 腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果的變化Table 1 Results of cerebrospinal fluid routine and biochemical tests over time

10 月11 日臨床調(diào)整治療方案為美羅培南（1 g，每8 小時(shí)1 次）和莫西沙星（0.4 g，每天1 次）聯(lián)合治療。10 月12 日，患者體溫開(kāi)始下降，10月13 日，患者體溫下降至正常范圍。該抗菌方案治療后多次復(fù)查腦脊液，提示顱內(nèi)感染逐漸控制。11 月10 日，復(fù)查腦部CT，腦水腫明顯改善，血常規(guī)、CRP 等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，予出院。

2 文獻(xiàn)回顧

以“Mycoplasma hominis”和“meningitis”或“encephalitis”或“nervous”或“neuraxitis”或“brain”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed 1980 年1 月1 日—2020年12 月31 日英文文獻(xiàn)，共檢索出34 篇；20 篇患者為新生兒，14 篇患者為成年人，包括我國(guó)北京于2016 年報(bào)道1 例。以“人型支原體”和“腦膜炎”或“神經(jīng)系統(tǒng)”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，檢索出1 篇。篩選有詳細(xì)臨床資料記錄的成人人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者15 例[3-16]，結(jié)合本病例，共入選16 例人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，年齡18～79 歲，平均38.6 歲，其中男性10 例。13 例（81.3%）患者免疫功能正常，6 例患者存在慢性基礎(chǔ)疾病，主要包括高血壓、糖尿病、心臟病等。16 例患者的臨床診斷，人型支原體腦膿腫11 例，占68.8%，另5 例為人型支原體腦膜炎。11 例人型支原體腦膿腫患者中9 例有感染部位創(chuàng)傷史以及血腫清除手術(shù)史，其中4 例患者在術(shù)前留置導(dǎo)尿；另外2 例人型支原體腦膿腫患者為產(chǎn)后繼發(fā)腦膿腫，其中1 例在病程期間留置導(dǎo)尿。5 例人型支原體腦膜炎患者均有神經(jīng)外科手術(shù)史，且均在術(shù)前留置導(dǎo)尿。

人型支原體腦膿腫和人型支原體腦膜炎臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，16 例患者均有發(fā)熱癥狀。11 例人型支原體腦膿腫患者頭部CT 檢查均有典型的腦膿腫征象，其他臨床表現(xiàn)因感染部位受累程度不同表現(xiàn)不一，包括頭痛、視力減退、昏迷等。5 例人型支原體腦膜炎患者除發(fā)熱外，均存在不同程度的昏迷，腦脊液常規(guī)和生化檢查均提示化膿性感染。16 例患者從出現(xiàn)感染癥狀到明確診斷的時(shí)間為12～36 d，平均20.5 d。11 例腦膿腫患者均通過(guò)膿液培養(yǎng)檢出人型支原體，5 例腦膜炎患者均通過(guò)腦脊液培養(yǎng)出人型支原體。經(jīng)16S rDNA 測(cè)序鑒定12 株支原體，2 株經(jīng)質(zhì)譜鑒定，2 株經(jīng)支原體專(zhuān)用固體培養(yǎng)基長(zhǎng)出典型菌落，進(jìn)行形態(tài)鑒定。

14 例患者在明確診斷前使用過(guò)β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或萬(wàn)古霉素。病原學(xué)診斷明確后抗菌方案包括多西環(huán)素（4 例）、莫西沙星（4 例）、莫西沙星聯(lián)合多西環(huán)素（3 例）、多西環(huán)素聯(lián)合克林霉素（1 例）、四環(huán)素（1 例）、阿奇霉素聯(lián)合多西環(huán)素（1 例）、阿奇霉素聯(lián)合四環(huán)素（1 例）、阿奇霉素聯(lián)合莫西沙星（1 例）。此外，11 例腦膿腫患者均進(jìn)行了膿液引流治療。16 例患者中死亡1 例，總臨床感染預(yù)后良好。

3 討論

人型支原體是目前已知體積最小的原核生物之一，通常定植在成年人泌尿生殖系統(tǒng)[17]。免疫抑制、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、泌尿生殖道侵襲性診療操作等被認(rèn)為是該微生物引起泌尿生殖系統(tǒng)感染的危險(xiǎn)因素[18-19]，一般較少引起成年人非泌尿生殖部位的感染。

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生人型支原體感染可考慮以下兩種途徑：①創(chuàng)傷或手術(shù)的直接感染，盡管目前缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究證明兩者之間的直接關(guān)系，但就目前已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，大多數(shù)人型支原體中樞神經(jīng)感染的患者都有頭部外傷史或接受過(guò)神經(jīng)外科手術(shù)[3-10，12-14，16]。②留置導(dǎo)尿管，定植在生殖系統(tǒng)的人型支原體可能因?qū)虿僮骰蛄糁媚蚬苣嫘懈腥?，形成菌血癥，從而播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本患者腦出血經(jīng)全麻神經(jīng)外科手術(shù)治療，術(shù)中植入了顱內(nèi)壓傳感器，同時(shí)整個(gè)病程期間都接受了留置導(dǎo)尿。患者也于病程期間出現(xiàn)過(guò)一次菌血癥。所以其感染途徑可考慮上述提到的兩種假設(shè)。此外，免疫抑制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生支原體感染的易感因素。文獻(xiàn)中3 例人型支原體腦膿腫患者有大劑量地塞米松用藥史[2，6-7]。

人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染從發(fā)病到明確診斷耗時(shí)較長(zhǎng)。一方面，人型支原體缺乏細(xì)胞壁，革蘭染色無(wú)法著色，顯微鏡下無(wú)法肉眼識(shí)別；另一方面，人型支原體的體外培養(yǎng)通常需要特殊培養(yǎng)基，在普通血瓊脂平板上生長(zhǎng)較為緩慢[20]。目前人型支原體在臨床的檢出大多基于對(duì)泌尿生殖道樣本的特殊培養(yǎng)[21]，其在人體其他解剖部位感染可能被低估。本患者病原菌的檢出和鑒定，作為基層醫(yī)院，充分利用微生物實(shí)驗(yàn)室已有的資源，支原體液體培養(yǎng)基對(duì)此次病原體的檢出有指示作用，然而需注意的是，某些細(xì)菌也能分解精氨酸，存在假陽(yáng)性可能，結(jié)合涂片革蘭染色未見(jiàn)菌體，以及患者無(wú)長(zhǎng)期使用抗菌藥物史，很大程度上排除了L 型細(xì)菌的可能，最終將目標(biāo)病原體鎖定為支原體。最近有研究強(qiáng)調(diào)基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀可用于人型支原體的快速鑒定[12]，本病例最終的鑒定也是依靠質(zhì)譜儀VITEK MS。這表明該物種的蛋白質(zhì)譜已存在VITEK MS 數(shù)據(jù)庫(kù)中。也有報(bào)道稱VITEK MS 質(zhì)譜系統(tǒng)和另一種質(zhì)譜儀MALDI Biotyper 無(wú)法對(duì)人型支原體進(jìn)行鑒定[8，22]。因此，進(jìn)一步完善人型支原體質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)是必要的。此外，可以對(duì)臨床標(biāo)本進(jìn)行直接16S rDNA PCR 測(cè)序[6，10，23]。

由于人型支原體導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例很少，臨床醫(yī)師通常在缺乏微生物學(xué)證據(jù)的情況下很少考慮此類(lèi)感染。而且，由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，很難區(qū)分支原體引起的腦膿腫或腦膜炎與細(xì)菌或病毒引起的腦膿腫或腦膜炎[24]。人型支原體感染的真實(shí)發(fā)病率可能被低估，或診斷延遲，這可能導(dǎo)致臨床延遲啟動(dòng)抗菌治療并造成嚴(yán)重的臨床后果。因此，當(dāng)革蘭染色顯示有大量中性粒細(xì)胞而無(wú)細(xì)菌時(shí)，在此期間的經(jīng)驗(yàn)抗感染治療效果不佳，應(yīng)懷疑是否有人型支原體感染。通過(guò)進(jìn)一步精準(zhǔn)的病原學(xué)檢查、抗生素治療或者必要的手術(shù)治療，大部分患者的感染能得到控制。

人型支原體由于缺乏細(xì)胞壁，對(duì)作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物，包括β 內(nèi)酰胺類(lèi)和萬(wàn)古霉素等均不敏感。目前沒(méi)有美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）和歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）關(guān)于人型支原體的體外藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)，一般情況下，其對(duì)四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物敏感，既往相關(guān)文獻(xiàn)多經(jīng)驗(yàn)性使用多西環(huán)素或莫西沙星治療人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，治療效果較好[25-27]。由于血腦屏障的存在可能導(dǎo)致抗菌藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織濃度較低[28]，而喹諾酮類(lèi)藥物具有較強(qiáng)的血腦屏障穿透能力[29-30]，本病例在病原學(xué)證據(jù)的支持下更換抗菌藥物為莫西沙星，患者感染癥狀得到了及時(shí)控制。此外，考慮到人型支原體不易檢出，可導(dǎo)致慢性或持續(xù)性潛伏感染，有必要對(duì)患者進(jìn)行較長(zhǎng)療程治療。

綜上所述，人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染缺乏特異的臨床表現(xiàn)，診斷相對(duì)比較困難；治療上目前較多推薦多西環(huán)素或莫西沙星，最佳治療方案還有待進(jìn)一步研究。對(duì)有易感因素的人群，需警惕人型支原體在非泌尿生殖部位的感染。