耐甲氧西林金黃色葡萄球菌血流感染死亡患者臨床特征及危險因素分析

許雨喬，宋為娟，夏文穎，倪 芳，陸燕飛

金黃色葡萄球菌是血流感染常見的病原菌之一，占所有血流感染病原菌的20%～25%[1]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）因攜帶多種耐藥基因和毒力基因，對常用抗菌藥物不敏感，具有較高的發(fā)病率和死亡率，是金黃色葡萄球菌血流感染患者死亡的獨立危險因素[2-3]。早期預測和及時有效的抗菌藥物治療能顯著改善患者預后[4-5]。因此本研究回顧性分析了2015—2020 年南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院MRSA 血流感染患者的臨床特征及預后危險因素，為臨床醫(yī)師早期診斷治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2015 年1 月—2020 年12 月本醫(yī)院門診及住院146 例患者血液標本分離的MRSA 共146株（剔除同一患者分離的相同菌株），其中4 例患者因資料不全被排除，共142 例納入研究。納入標準：①血流感染的診斷參照相關診斷標準[6-7]；②至少一次血液培養(yǎng)出MRSA。排除標準：病例資料不完整患者。根據(jù)患者治療28 d 預后將MRSA 血流感染患者分為生存組和死亡組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 方法

1.2.1 菌株分離鑒定及藥敏試驗

血培養(yǎng)采用FX400 全自動血培養(yǎng)儀（Becton Dickinson，美國）及配套的Bactec Plus/F 樹脂需氧培養(yǎng)瓶和Bactec Lytic/10 含溶血素厭氧培養(yǎng)瓶。細菌鑒定和藥敏試驗均采用VITEK-2 Compact 全自動細菌鑒定儀（BioMérieux，法國）。藥敏結果按照美國CLSI M100-S30 標準判讀[8]。質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC 25913。

1.2.2 臨床資料

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、就診和出入院日期、入院診斷、入住科室、基礎疾病、侵襲性操作、MRSA 感染部位及時間、抗菌藥物使用、實驗室檢查及預后。實驗室檢查指標包括白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血清總蛋白、血清白蛋白、D-二聚體、C 反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）。白細胞、中性粒細胞和紅細胞采用全自動模塊式血液體液分析儀XN-10[B1]（Sysmex，日本）檢測；PCT 采用IMMAGE800特定蛋白儀（Beckman，美國）檢測；CRP 采用Cobas e602（Roche，瑞士）檢測；血清總蛋白和白蛋白采用AU5800 全自動生化分析儀（Beckman，美國）檢測，D-二聚體采用全自動血凝分析儀Sysmax CS-5100（Sysmex，日本）檢測。結果判定標準參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[9]。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，以“均數(shù)±標準差”表示；不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗，以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素分析，采用logistic 二元回歸模型對MRSA 血流感染的危險因素和預后影響因素進行多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。受試者工作特征（ROC）曲線確定最佳診斷界值，分析診斷效能。

2 結果

2.1 藥敏結果分析

MRSA 對青霉素、氨芐西林均耐藥，對喹諾酮類抗菌藥物耐藥率在50%以上，對替加環(huán)素、利奈唑胺和萬古霉素均敏感。

表1 MRSA 對常用抗菌藥物敏感率及耐藥率Table 1 Susceptibility of MRSA strains to antimicrobial agents （%）

2.2 預后危險因素的單因素分析

142 例MRSA 患者中男性110 例，女性31例，年齡16～92 歲，平均（60.1±17.5）歲，主要分離自監(jiān)護病區(qū)和腎內(nèi)科。患者多合并基礎疾病，依次為高血壓（50 例，35.2%）、惡性腫瘤（32例，22.5%）、心血管疾?。?2 例，22.5%）、慢性腎臟?。?2 例，15.5%）和腔隙性腦梗死（16 例，11.3%）等。惡性腫瘤以胃癌（11 例）和胰腺癌（6例）為主；心血管疾病主要為瓣膜性心臟病（9 例）和冠狀動脈粥樣硬化心臟?。? 例）。

患者治療28 d 后生存99 例，死亡43 例，死亡率為30.3%。兩組患者在基礎疾病（高血壓、腔隙性腦梗死、合并感染性休克）、醫(yī)院事件（輸血和入住ICU）、侵襲性操作（手術和氣管插管）、合并呼吸系統(tǒng)感染和感染前經(jīng)驗使用抗菌藥物均存在差異（P＜0.05）。見表2。合并呼吸系統(tǒng)感染的患者中88.0%（22/25）為呼吸系統(tǒng)感染繼發(fā)血流感染。

實驗室檢查指標中死亡組患者血清PCT 水平高于生存組（P＜0.05），總蛋白低于生存組（P＜0.05），白細胞、中性粒細胞、白蛋白、D-二聚體兩組差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 血清PCT 對預后診斷的價值

死亡組患者PCT 水平顯著高于生存組，P＜0.001（見表2）。ROC 曲線顯示血清PCT 值預測MRSA 血流感染患者預后具有較高AUC值（0.723），診斷界值為1.08 μg/L，靈敏度73.3%，特異度66.2%。見圖1。

2.4 預后危險因素的多因素logistic 回歸分析

表3 結果顯示合并感染性休克和合并呼吸系統(tǒng)感染是MRSA 血流感染患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。

表3 MRSA 血流感染患者死亡危險因素多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors for death of patients with MRSA bloodstream infection

3 討論

本研究從血液標本中分離MRSA 的患者以男性、老年檢出率高，與其他文獻報道一致[10]，老年患者多合并其他基礎疾病，對病原菌的抵抗力弱，臨床醫(yī)師應給予重視。MRSA 血流感染患者主要來自監(jiān)護病區(qū)和腎內(nèi)科，與患者基礎疾病密切相關。因細菌耐藥狀況的地域差異性，本院藥敏試驗顯示MRSA 對喹諾酮類抗菌藥物耐藥率在50%以上，高于全國水平[9]，未發(fā)現(xiàn)對替加環(huán)素、利奈唑胺和萬古霉素耐藥菌株。

PCT 是臨床反映患者炎性反應的生物標志物，在炎性早期即顯著升高，且與患者感染嚴重程度密切相關[11]。已有研究表明PCT 可作為判斷血流感染的觀察指標[12]，本研究結果證實PCT 值與MRSA 血流感染患者預后也呈正相關，MRSA 血流感染患者血清PCT 值高于1.08 μg/L 時，提示患者可能預后不佳。患者在炎癥狀態(tài)下白蛋白的合成降低，分解加速，從而引發(fā)低蛋白血癥[13]。死亡組患者血清總蛋白和白蛋白含量均低于生存組，血清白蛋白降低導致蛋白與藥物結合位點減少，游離藥物濃度增加，從而影響藥動學參數(shù)和臨床療效[14]。目前，替考拉寧和萬古霉素作為臨床治療MRSA 感染的常用抗菌藥物，低蛋白血癥可導致患者治療失敗[15-16]，因此對于嚴重MRSA 血流感染患者，臨床醫(yī)師應充分觀察血清蛋白水平，合理調(diào)整抗菌藥物劑量。

MRSA 血流感染能顯著增加患者死亡率，本研究中MRSA 死亡率為30.3%，高于金黃色葡萄球菌血流感染死亡率（12.2%）[17]?；颊咚劳鑫ｋU因素分析顯示合并感染性休克和合并呼吸系統(tǒng)感染是MRSA 血流感染患者死亡的獨立危險因素。MRSA 血流感染患者容易合并呼吸系統(tǒng)、軟組織和腹腔等部位感染，其中以合并呼吸系統(tǒng)感染最為常見，也是MRSA 血流感染患者死亡的獨立危險因素。金黃色葡萄球菌的表面蛋白使其易定植于鼻腔、胃腸道等部位，在宿主免疫防御系統(tǒng)被破壞時可引起感染。死亡組患者多存在氣管插管等侵襲性操作，顯著增加了患者呼吸道感染的風險，與其他研究報道一致[18]。有效預防呼吸道感染能顯著降低患者死亡率。MRSA 進入血液系統(tǒng)后，可產(chǎn)生溶血素等毒力因子，抑制補體活性，損傷組織細胞，最終發(fā)展為感染性休克，是MRSA 血流感染患者死亡的獨立危險因素，顯著增加了患者死亡風險。抗菌藥物雖可殺滅MRSA，其毒力因子所引發(fā)的臨床問題難以解決，且抗菌藥物的反復作用可促進MRSA 釋放更多的毒力因子，加重膿毒血癥?，F(xiàn)有研究報道在抗菌藥物的基礎之上聯(lián)合使用抗體類藥物可在高效殺菌的同時中和并清除毒素，改善患者預后[19]。

綜上所述，合并感染性休克和合并呼吸系統(tǒng)感染是患者預后的獨立危險因素，早期預防可有效改善患者預后。血清PCT 值對預測MRSA 血流感染患者預后有一定臨床應用價值。本研究為回顧性、單中心研究，樣本數(shù)量偏少，可能存在偏倚，尚需大樣本多中心的研究進一步證實。