回顧分析：2011—2020年美國批準(zhǔn)上市的抗感染藥物

王玉麗 張洪兵 劉昌孝,* 李虎玲 喻雨

(1 天津大學(xué)化學(xué)與技術(shù)工程學(xué)院，系統(tǒng)生物工程教育部重點實驗室，天津 300072；2 天津醫(yī)藥集團研究院有限公司，天津300171；3 天津藥物研究院，釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)重點實驗室，天津 300462；4 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300193)

面對感染性疾病的全球化問題，21世紀(jì)的全球衛(wèi)生格局需要采取有效的行動。這10年間也有新的抗感染藥物上市。全球衛(wèi)生時代變得更加多元化，組織關(guān)鍵行動者盡力對有限項目和投資問題進行協(xié)調(diào)，世界衛(wèi)生組織(WHO)在全球衛(wèi)生和疾病治理中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，由于其核心全球職能是建立，監(jiān)測和執(zhí)行國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，并協(xié)調(diào)多個行為者以實現(xiàn)共同目標(biāo)。全球衛(wèi)生治理需要WHO發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)作用，有效落實WHO的核心全球職能，以確保所有衛(wèi)生行動者發(fā)揮更好的效力，但縮小活動范圍和從核心全球職能中重新分配預(yù)算可能會阻礙實現(xiàn)這一全球使命[1]。

WHO2020年1月17日表示，私人投資的下降和新抗生素開發(fā)的創(chuàng)新不足，正在削弱人類與耐藥菌感染作斗爭的努力。該報告顯示，一是研發(fā)中的新抗生素不足。正在研發(fā)的60種產(chǎn)品，包括50種抗生素和10種生物制劑，在目前處于臨床試驗階段的50種抗生素中，有32種針對WHO所列的優(yōu)先病原體，但與現(xiàn)有抗生素相比，這些研發(fā)中的新藥大多數(shù)效用有限，僅有兩種能對抗具有多重耐藥性的革蘭陰性細(xì)菌，目前這些細(xì)菌傳播迅速，需要緊急加以遏制，與現(xiàn)有的治療方法相比改善甚微。二是針對關(guān)鍵的耐藥細(xì)菌——革蘭陰性細(xì)菌的新藥研發(fā)很少。WHO總干事譚德塞說，耐藥性的威脅從來沒有像現(xiàn)在這樣迫切，對解決方案的需求也從未像現(xiàn)在這樣緊急。目前正在采取各種行動來減少耐藥性，但還需要各個國家和制藥業(yè)加緊努力，以可持續(xù)的資金和創(chuàng)新藥物為抗感染性疾病做出貢獻[2]。

1 新型抗病毒藥物

2011—2020年的10年間，美國批準(zhǔn)上市了多種新機制藥物用于對抗病毒感染。2018年，CD4抗體ibalizumabuiyk獲得批準(zhǔn)，這是10多年來首個針對HIV的單克隆抗體的新治療機制。此外，一種治療巨細(xì)胞病毒(CMV)的新藥letermovir于2017年獲得批準(zhǔn)(圖1)，是一種抑制DNA末端酶復(fù)合物的非核苷CMV抑制劑，其獨特的作用機制帶來較少的不良反應(yīng)。2020年12月21日由Ridgeback生物治療公司開發(fā)的單克隆抗體Ebanga(ansuvimabzykl)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，該藥用于治療成人和兒童的埃博拉病毒(Ebola virus)感染，其結(jié)構(gòu)式見圖2。Ebanga：Ansuvimab (ansuvimabzykl, EBANGA?)是由Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)的一種人單克隆抗體，可與扎伊爾埃博拉病毒(埃博拉病毒)上的糖蛋白結(jié)合，阻止其進入宿主細(xì)胞。根據(jù) PALM階段的結(jié)果，Ansuvimab最近在美國被批準(zhǔn)用于治療埃博拉病毒引起的成人和兒童患者感染，包括對埃博拉病毒感染 RT-PCR 呈陽性的母親所生的新生兒Ⅱ/Ⅲ期試驗[3-4]。該藥最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱、心動過速、腹瀉、嘔吐、低血壓、呼吸急促和寒戰(zhàn)；這些也是埃博拉病毒感染者的常見癥狀[5]。

過去10年中，抗病毒藥物帶來的最大影響是丙型肝炎病毒(HCV)治療獲得重大進展。2011年，boceprevir被FDA批準(zhǔn)用于治療HCV，這是第一個NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑[6-7]，可與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用[8]。2013年，第一個NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir[9]獲得批準(zhǔn)，接著是NS5A抑制劑如達克拉他韋。萊迪帕韋(也是一種NS5A抑制劑)和索福布韋的聯(lián)合治療12周和24周的患者中，緩解率分別為94%和99%。另一種NS5A抑制劑velpatasvir于2016年獲得批準(zhǔn)[10]，其他許多新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑也都獲得批準(zhǔn)用于HCV治療，包括simeprevir[11], paritaprevir[12], grazoprevir[13],glecaprevir[14]和voxilaprevir[15](圖3)。

此類病毒性肝炎藥物聯(lián)合(雙鏈，三聯(lián))應(yīng)用治療慢性HCV的大量臨床報告發(fā)表，如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 3藥聯(lián)合治療受到十分的關(guān)注，也為治療提供了更多選擇[16-17]。如研究者對3種直接作用抗病毒藥物(DAA)的固定劑量組合(索福布韋，維帕他韋和伏西普瑞韋)是第一個為治療HCV感染而開發(fā)的泛基因型單片方案。涵蓋的領(lǐng)域包括復(fù)合制劑的藥動學(xué)、藥效學(xué)、功效和安全性有利于進行合理評價。評估3種抗病毒藥物中每種藥物的藥物吸收、分布、代謝和排泄的信息，為不同患者群體的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中的抗病毒活性、安全性和藥物相互作用的潛力提供了參考[18]。

瑞德西韋是一種核苷類似物的前體藥物，通過RdRp有效地結(jié)合到新生RNA鏈中，從而導(dǎo)致病毒復(fù)制提前終止，對絲狀病毒和冠狀病毒等多種病毒科具有廣譜抗病毒活性，半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)值范圍為0.0035至0.75 μmol/L，體外試驗已證實瑞德西韋對SARSCoV-2的有效抗病毒活性。瑞德西韋通過靜脈給藥，30～120 min輸注[19-20]，被批準(zhǔn)用于治療COVID-19，已在日本、澳大利亞、韓國、加拿大、以色列等多個國家注冊批準(zhǔn)用于治療COVID-19患者，根據(jù)藥物作用機制及目前已有研究結(jié)果表明，瑞德西韋對重型/危重型患者效果差，臨床治療時應(yīng)盡早、及時應(yīng)用。但其給藥方式的局限，限制了臨床早期用藥，因此，研究更有效的口服抗病毒藥物成為一種趨勢，也是一種必然的發(fā)展結(jié)果[21-24]。

2 抗寄生蟲藥物

控制寄生蟲病不僅需要預(yù)防，而且也需要對患者和感染者進行有效的藥物的治療。目前臨床上可供選擇治療寄生蟲病的藥物十分有限。在現(xiàn)代環(huán)保壓力之下，需要研發(fā)來源豐富、綠色環(huán)保、成本低廉、價格合理、低毒高效的抗寄生蟲藥物。目前各國專利性藥物出現(xiàn)不多。2015年，3位科學(xué)家，屠呦呦，坎貝爾(William Campbell)和大村智(Satoshi ōmura)在寄生蟲病治療藥物領(lǐng)域獲得諾貝爾獎具有里程碑式的意義(圖4，來源：2015年網(wǎng)易公開圖片)。在這10年間，2018年用于治療河盲癥的莫西菌素(moxidectin)[25]和用于治療瘧疾的tafenoquine[26]和中國于1979年完成青蒿琥酯合成和原料藥生產(chǎn)，2010年獲得該產(chǎn)品的片劑和注射用制劑批準(zhǔn)上市是又一值得分享的重要成果。

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素莫西菌素

阿維菌素(avermectin)(圖5)的研究史上，坎貝爾(William Campbell)和大村智(Satoshi ōmura)發(fā)明了大環(huán)內(nèi)脂類抗寄生蟲抗生素，從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發(fā)病率。此后坎貝爾和大村智憑借其衍生物伊維菌素在對抗河盲癥的治療成功，這種治療被稱為“一些最具傷害性的寄生蟲病的革命性療法”，獲獎成果為每年數(shù)百萬感染相關(guān)疾病的人們提供了“強有力的治療新方式”，在改善人類健康和減少患者病痛方面的意義無法估量。

WHO在盤尾絲蟲病控制規(guī)劃中提到，其主要策略是建立可持續(xù)的社區(qū)指導(dǎo)伊維菌素治療，并酌情使用對環(huán)境友好的方法進行病媒控制。在非洲盤尾絲蟲病控制規(guī)劃的最后1年，超過1.19億人接受了伊維菌素治療，在許多國家中，與盤尾絲蟲病相關(guān)的發(fā)病率大大降低。在2015年他倆與中國屠呦呦共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[27-29]。

伊維菌素(ivermectin)(圖6)是由阿維鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類多組分抗生素。伊維菌素是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一種抗寄生蟲的化合物，主要含伊維菌素B1(B1a+B1b)不低于93%，其中B1a不得少于85%。伊維菌素B1即22,23-雙氫阿維菌素B1。伊維菌素是阿維菌素的衍生物。阿維菌素的一個不飽和碳碳雙鍵通過氫化還原，獲得了伊維菌素，伊維菌素穩(wěn)定性更好，而且生物利用度也更高。發(fā)掘出了伊維菌素，最終成就了一款高效低毒的抗寄生蟲藥。

莫西菌素(圖7)又名莫昔克丁，它是一種鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成單一成分的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥分為兩大類，阿維菌素類和米爾貝霉素(milbemycin)類。米爾貝霉素吸水鏈霉菌金淚亞種(Streptomyces hygroscopicussubsp.aureolacrimosus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如圖8。

莫西菌素與其他多組分大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥(如伊維菌素、阿維菌素和米爾貝霉素)的不同之處，它以單一成分能維持更長時間的抗蟲活性，具有廣譜驅(qū)蟲活性。作為新一代驅(qū)蟲藥物，莫西菌素能夠高效地殺滅線蟲和體表寄生蟲，同時對動物有很好的安全性。它在用藥劑量、劑型開發(fā)、耐藥性和體內(nèi)藥物分布等方面優(yōu)于伊維菌素。莫西菌素是一種驅(qū)蟲劑，適用于治療12歲及以上患者因Onchocerca volvulus引起的盤尾絲蟲病[30-31]。

多拉菌素(doramectin)(圖9)，商品名為Dectomax，它是伊維菌素的衍生物，由阿維鏈霉菌新菌株發(fā)酵產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是廣譜抗寄生蟲藥，獲美國FDA批準(zhǔn)獸藥作使用[32]。

多拉菌素可用于治療和控制動物的體內(nèi)(例如：肺線蟲或腸胃線蟲)及體外寄生蟲(例如：蜱或疕等)。多拉菌素是伊維菌素的衍生物，是廣譜抗寄生蟲藥，治療包括下列各物種：捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus)，Ostertagia，Trichostrongylus，Cooperia，Oesophagostomum等以及Dictyocaulus viviparus，Dermatobia hominis，微小扇頭蜱(Boophilus microplus)及Psoroptes bovis等多種內(nèi)外寄生蟲?？晒┳⑸浠蛞? mg/mL溶液作外用藥物使用。

2.2 南美錐蟲病治療藥物nifurtimox

2020年8月6日Lampit(nifurtimox)獲批，用于兒科患者(0～18歲)，治療由克氏錐蟲(T.cruzi)引起的恰加斯病(南美錐蟲病)，其結(jié)構(gòu)式如圖10。硝呋莫司(nifurtimox)是由德國公司拜耳(BAYER)公司開發(fā)的一種新型的抗蟲藥，該藥于2020年8月7日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療由克氏錐蟲引起的恰加斯病(chagas disease)兒科患者[33]。硝呋莫司是一種硝基呋喃類藥物，在錐蟲細(xì)胞內(nèi)被還原為硝基陰離子自由基，從而通過提高活性氧來發(fā)揮抗錐蟲作用，作為一種新型可分割、易分散的片劑，該藥很容易分散在水中，有助于可能吞咽困難或需要半片片劑的兒科患者的給藥治療。在一項入組330例有克氏錐蟲感染血清證據(jù)的兒童患者的臨床Ⅲ期CHICO研究中，患者分別接受60 d或30 d治療方案，結(jié)果顯示接受60 d治療方案優(yōu)于安慰劑對照，并且相比于30 d方案在血清學(xué)反應(yīng)方面具有優(yōu)越性，這一結(jié)果證實了硝呋莫司用于治療恰加斯病兒科患者的安全性和有效性[34]。硝呋莫司在使用過程中存在的不良反應(yīng)主要見于消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)和營養(yǎng)系統(tǒng)，如：食欲不振、惡心、頭痛、發(fā)熱等[35]。

2.3 抗瘧藥

瘧疾是由瘧原蟲引起的傳染病，以間歇性寒顫、高熱、出汗和脾腫大、貧血等為特征?；瘜W(xué)藥物預(yù)防和治療是較常應(yīng)用的措施。對高瘧區(qū)的健康人群及外來人群可酌情選用?，F(xiàn)在的常用藥物是氯喹，但在耐氯喹瘧疾流行區(qū)域，可用甲氟喹或用乙胺嘧啶或多西環(huán)素。

早在2013年，Renslo[36]在抗瘧療法的探索中認(rèn)識到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和小分子化療的概念在抗瘧藥的發(fā)展過程中發(fā)揮了中心作用。在目前抗瘧藥物發(fā)現(xiàn)復(fù)興的背景下回顧了這一歷史，這是現(xiàn)代藥物研發(fā)方法首次應(yīng)用于這一問題。在過去的10年里已經(jīng)取得了長足的進步，但是藥物研發(fā)界的進一步創(chuàng)新需要實現(xiàn)時代預(yù)言。

2018年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的他菲諾喹(tafenoquine)(圖11右)由瘧疾風(fēng)險投資公司和葛蘭素史克公司(GSK)合作開發(fā)[37]。它是一種8-氨喹類抗瘧藥。

2018年他菲諾喹在美國和澳大利亞獲準(zhǔn)上市。其機制與葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶(G6PD)有關(guān)[38]。因此，他菲諾喹可能作為G6PD正常病的每周預(yù)防選擇作用的藥物應(yīng)用。他菲諾喹可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。包括一些G6PD-正?；颊邎蟾娴难t蛋白水平下降、甲基紅蛋白無癥狀升高以及輕微的精神疾病患者不得使用。這些類型的基金會和合作對于解決被忽視的熱帶疾病至關(guān)重要，因為這些疾病缺乏重大的經(jīng)濟利益來激勵投資進行新藥研究、開發(fā)和商業(yè)化。這個改良型新藥的問世，是否能圓這個夢，還值得探討和發(fā)展。

進行一系列數(shù)據(jù)庫搜索，以確定評估抗瘧藥物療效的潛在臨床試驗，至少進行了28 d的隨訪。在篩選并確定了1946—2018年間發(fā)表的1221項試驗，代表2339個治療部門和323819名患者。在地方試驗中，75.7%(787/1040)招募了惡性瘧原蟲(P.vivax)感染者，17.0%(177/1040)瘧原蟲感染者，6.9%(72/1040)和0.4%(4/1040)其他瘧原蟲感染者：57.2%(585/1022)的試驗包括5歲以下兒童和5.3%(55/1036)包括孕婦。在非洲，過去20年中，對惡性瘧原蟲的研究有顯著增加。WHO推薦的青霉素為基礎(chǔ)的組合療法單獨或與組合藥物評估在39.5%(705/1783)的惡性瘧原蟲治療從10.5%(45/429)增加到78.0%(266/341)和22.9%(27/118)[39]。

在一項58個健康受試者的研究中，一些常見的副作用包括惡心(31%)、嘔吐(12%)、腹瀉(17%)、腹痛(9%)、頭痛(29%)和頭暈(19%)。1位患者出現(xiàn)視力減退的潛在影響，但能自發(fā)消退。該研究還發(fā)現(xiàn)17%患者放置EKG貼片處出現(xiàn)侵蝕。當(dāng)與氯喹聯(lián)用時，還發(fā)現(xiàn)QTc延長的副作用[40-42]。

耐受性試驗是第2b期的研究氯喹和他菲諾喹組合的安全性和耐性，劑量從50～600 mg不等，用于治療惡性瘧原蟲[43]。這項研究對329名患者進行了登記，其中69%的患者報告了不良事件。值得注意的是，本研究中有3名患者患有G6PD缺陷，沒有一名患者經(jīng)歷過溶血。雖然這些結(jié)果是積極的，但需要更多的研究，在G6PD缺乏患者中使用他菲諾喹才能去除溶血作為潛在的威脅。調(diào)查人員未發(fā)現(xiàn)他菲諾喹與QTc延長有關(guān)，QTc的延長定義為超過500 ms。雖然這些不良反應(yīng)可能歸因于藥物的使用，但其中一些也是正在治療的疾病癥狀，因為瘧疾感染可導(dǎo)致頭痛、發(fā)燒以及嘔吐[44-45]。

他菲諾喹是喹諾林環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，其半衰期長達17 d，而原化合物的半衰時間為4～7 h。建議的療程是200 mg每3 d給藥一次，然后每周(半衰期的一半)給藥200 mg。在流行地區(qū)，一周內(nèi)200 mg的暴露劑量后達到抗瘧的目的[46-47]。

在中國，青蒿琥酯新藥誕生于1969年，注射用青蒿琥酯原料藥在1987年批準(zhǔn)生產(chǎn)，它是在中國創(chuàng)下多項記錄的創(chuàng)新藥物[48-50]。現(xiàn)在執(zhí)行中國藥典2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量。國內(nèi)有桂林制藥廠的口服片劑和注射用2個批準(zhǔn)文號(注射用青蒿琥酯：國藥準(zhǔn)字H10930795；口服片劑：國藥準(zhǔn)字H10880057)。2010年11月5日，WHO官方網(wǎng)站已正式將桂林南藥生產(chǎn)的注射用青蒿琥酯artesunate列入PQ認(rèn)證(prequalification)藥品清單。其使用說明書指出該藥的主要藥理特點是“青蒿琥酯為青蒿素的衍生物。對瘧原蟲紅內(nèi)期有強大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀。主要是干擾瘧原蟲的表膜一線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。由于對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養(yǎng)攝取，當(dāng)瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)，而又得不到補充，因而很快死亡。其作用方式是通過其內(nèi)過氧化物(雙氧)橋，經(jīng)血紅蛋白分解后產(chǎn)生的游離鐵所介導(dǎo)，產(chǎn)生不穩(wěn)定的有機自由基及或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質(zhì)形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡”[51]。

由Amivas公司研發(fā)的青蒿琥酯靜脈注射劑(artesunate，圖12)于2020年5月26日通過優(yōu)先審評，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，并獲得“孤兒藥”稱號，本品為注射劑，用于成人和兒童嚴(yán)重瘧疾的初期治療，是美國目前唯一批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重瘧疾的藥物。在使用該注射劑的同時，應(yīng)伴有完善的口服抗瘧治療方案[48]。青蒿琥酯的作用機制有3種：①自由基機制，青蒿素及其衍生物的過氧橋在體內(nèi)活化后產(chǎn)生自由基，繼而與瘧原蟲蛋白絡(luò)合形成共價鍵，使蛋白失去功能導(dǎo)致瘧原蟲死亡，或者轉(zhuǎn)化為碳自由基而發(fā)揮烴化作用，使瘧原蟲的蛋白烴基化；②對紅內(nèi)期瘧原蟲直接殺滅作用，通過影響表膜-線粒體，阻斷宿主紅細(xì)胞為其提供營養(yǎng)，來選擇性地殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲，同時對瘧原蟲配子體也具有殺滅作用；③抑制PfATP6酶，青蒿素及其衍生物對該酶具有較強的特異性抑制作用，使瘧原蟲胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，引起細(xì)胞凋亡[49]。

3 新型抗菌藥物

抗菌藥物的批準(zhǔn)也在逐年增加，但由于“超級細(xì)菌”和耐藥菌帶來的危機，許多大型制藥公司進行了大規(guī)模的撤資。2011年通過抗菌激勵法案(GAIN)，為新抗生素提供了5年的市場排他性和快速通道批準(zhǔn)。治療威脅生命的感染的潛在藥物可獲得合格治療傳染病產(chǎn)品(qualified infectious disease products，QIDP)之稱，并可以利用GAIN法案激勵其研發(fā)。自2014年以來有15種新抗菌藥物獲得QIDP認(rèn)證(表1)。盡管該法鼓勵研發(fā)新型抗感染藥物，但新的抗菌療法仍然進展緩慢，而獲得批準(zhǔn)的大多如四環(huán)素類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類傳統(tǒng)抗生素。

表1 獲得QIDP認(rèn)證批準(zhǔn)上市的抗菌藥物Tab.1 Antibacterial drugs with QIDP certification approved

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑出現(xiàn)了一些創(chuàng)新性的發(fā)展，如瓦博巴坦(2017)是第一種與美羅培南聯(lián)合使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(圖13)。另一類新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦，2015年與頭孢他啶聯(lián)合使用獲得批準(zhǔn)。

3.1 抗結(jié)核藥物研發(fā)

以往由于企業(yè)開發(fā)缺乏積極性，影響了有較廣泛應(yīng)用的治療耐多藥結(jié)核病(TB)藥物的開發(fā)。2019年慈善和慈善基金會推動并促成了許多熱帶病藥物的開發(fā)，pretomanid[52-53]成為由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟(TB聯(lián)盟)開發(fā)的新藥。

Pretomanid是一種抑制霉菌酸合成的硝基咪唑嗪藥物。這導(dǎo)致有缺陷的細(xì)胞壁形成，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。它對復(fù)制性和非復(fù)制性結(jié)核分枝桿菌均有活性。在Ⅲ期試驗中取得較好效果后，pretomanid于2019年8月獲得美國FDA的批準(zhǔn)。這種口服活性藥物已被批準(zhǔn)作為貝達喹啉、pretomanid和利奈唑胺(BPaL方案)聯(lián)合方案的一部分，用于治療患有肺廣泛耐藥結(jié)核病、治療不耐受或無反應(yīng)的多重耐藥結(jié)核病的成人患者[54]。

3.2 治療高度耐藥菌的新藥開發(fā)

甲苯磺酸頭孢地洛爾硫酸鹽(cefoderocol sulfate tosylate)是第5代頭孢菌素類抗菌新藥的硫酸頭孢地爾對甲苯磺酸鹽水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)[55]。其有效成分頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭陰性菌細(xì)胞膜的作用機制，與三價鐵離子絡(luò)合，通過細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運蛋白，穿透細(xì)胞膜外膜被轉(zhuǎn)運至細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)，使之在細(xì)菌胞質(zhì)中達到更高濃度，與受體結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，對所有革蘭陰性菌具有強勁的殺滅活性，包括耐碳青霉烯革蘭陰性非發(fā)酵鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌。

美國FDA和歐洲EMA提出新藥上市許可。FDA授予頭孢地爾QIDP資格認(rèn)定并享受快速通道資格；EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)也授予頭孢地爾加速評估資格。2019年10月，F(xiàn)DA抗微生物藥物咨詢委員會投票決定，推薦鹽野義制藥株式會社的頭孢地爾靜脈注射液用于治療高度耐藥革蘭陰性菌感染，包括腎盂腎炎；2019年11月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)頭孢地爾靜脈注射液上市[55]。

Lefamulin(Xenleta)屬于創(chuàng)新截短側(cè)耳素(pleuromutilin)類抗生素，具有針對與獲得性細(xì)菌性肺炎(CABP)相關(guān)的最常見致病革蘭陽性，革蘭陰性和非典型病原體的體外活性譜，適用于由肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體和肺炎衣原體易感微生物引起的CABP。2019年8月美國FDA批準(zhǔn)lefamulin用于治療患有社區(qū)CABP的成人患者[56-57]。

3.3 復(fù)方抗生素的開發(fā)

Recarbrio是由3種抗生素組合的注射劑，包含亞胺培南/西司他丁和雷巴坦(cilastatin sodium/imipenem/relebactam)，2019年7月FDA獲批準(zhǔn)治療選擇受限的或無其他替代選擇的復(fù)雜尿路感染和腹腔感染的患者。HABP和VABP是發(fā)生在住院患者中的一類肺炎，可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、胸痛和需氧量增加等癥狀[58]。英國在2020年批準(zhǔn)該制劑上市，用于治療選擇受限的需氧革蘭陰性菌感染成年患者，該抑制劑適于恢復(fù)耐藥菌株對亞胺培南的敏感性[59]。

4 討論

感染類疾病是指當(dāng)病原微生物或條件致病性微生物侵入宿主后， 經(jīng)過生長、繁殖并釋放毒素，導(dǎo)致機體內(nèi)微生態(tài)平衡失調(diào)并成為病理生理性疾病。這類疾病統(tǒng)稱為感染性疾病。其主要傳播方式有水平傳播和垂直傳播，傳播途徑有呼吸道傳播、消化道傳播、皮膚傳播、性傳播、血液傳播、接觸傳播。感染性疾病的發(fā)生與發(fā)展及宿主的免疫力密切相關(guān)。具有殺滅或抑制各種病原微生物(如細(xì)菌、病毒、真菌、衣原體、立克次體以及寄生蟲等)的作用的抗感染類藥物，在各類感染病癥治療得到廣泛應(yīng)用?？垢腥绢愃幬锲贩N豐富，種類眾多，主要包括抗生素類藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲病藥物以及免疫制劑等。進入21世紀(jì)以來，生命科學(xué)的重大突破，生物技術(shù)與信息技術(shù)并行發(fā)展成為支撐經(jīng)濟社會發(fā)展的底層共性技術(shù)，針對生物技術(shù)創(chuàng)新、生物醫(yī)藥開發(fā)及應(yīng)用的成就日趨顯現(xiàn)?？垢腥舅幬锇l(fā)展在挑戰(zhàn)中有所進展。

4.1 世界重視抗感染藥物耐藥和濫用問題

從社會經(jīng)濟學(xué)角度加強抗生素的監(jiān)管力度：?rdal等[60]專家從社會經(jīng)濟學(xué)角度討論了導(dǎo)致抗生素藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下降的挑戰(zhàn)，以及旨在激勵研究和開發(fā)新抗生素以提高抗生素開發(fā)的經(jīng)濟可行性的國家和國際舉措。從社會經(jīng)濟的監(jiān)管的4方面入手：①抗生素耐藥性是全球衛(wèi)生面臨的最大挑戰(zhàn)之一，新抗生素的研發(fā)卻在減少，而耐藥研究困難重重；②多種社會、經(jīng)濟、監(jiān)管與社會因素密切相關(guān)，其研發(fā)難度大、成本高、商業(yè)利益低，其使用和研發(fā)又缺乏科學(xué)有效的監(jiān)管與實施戰(zhàn)略和策略；③非常需要有激勵機制和措施，確保研發(fā)資金和盈利。各國政府、國際組織、民間機構(gòu)等需全球協(xié)同處理這些問題；④加大研發(fā)力度，需在感染預(yù)防控制、抗生素濫用管理和新藥研發(fā)等多方面降低抗生素的耐藥性。

美國臨床醫(yī)生Kevin T Kavanagh在2014年8月4日的JAMA內(nèi)科學(xué)雜志發(fā)表文章，闡明抗生素藥物的使用隱藏了一些實際的風(fēng)險[61]?？股厝缃駷E用的情況愈發(fā)嚴(yán)重，從大的方面來說，有3方面原因：①患者專業(yè)知識匱乏?；颊咄ǔτ盟帥]有太多的了解，只追求藥到病除。同時他們對于一些基本的醫(yī)療知識了解也越來越深，希望安全合理用藥。②與醫(yī)生職業(yè)道德有關(guān)。絕大部分的用藥主動性在醫(yī)生身上。如對于抗生素應(yīng)用適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)，所以對很多非感染性疾病，甚至造成了抗生素的濫用。③醫(yī)院職責(zé)。醫(yī)院和藥物廠商的利益關(guān)系導(dǎo)致特殊藥品的使用和醫(yī)生的績效緊密掛鉤，這也是醫(yī)生無奈使用抗生素的一個背后原因。真正有作用的是醫(yī)務(wù)工作者他們自身意識到這個問題的嚴(yán)重性，繼而從改變他們自身的習(xí)慣做起。

重視新型抗生素靶向抗多重耐藥菌(MDR)研究：增強其耐久性并減緩耐藥性的發(fā)展的研究[62]。①把握病原體靶向抗生素的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和臨床采用受到技術(shù)和監(jiān)管挑戰(zhàn)的阻礙。②對細(xì)菌生理學(xué)和耐藥機制的日益深入，創(chuàng)新的臨床試驗設(shè)計，簡化的監(jiān)管批準(zhǔn)途徑以及快速細(xì)菌診斷的可用性是可以幫助應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。③針對病原體的靶向抗生素提供了在正確的時間用正確的藥物治療患者的機會，有效地改善了患者的預(yù)后和更好地管理抗菌藥物。④需要以患者為中心的定價和報銷改革來激勵創(chuàng)新。

抓住后基因時代的科學(xué)技術(shù)動態(tài)，推進耐藥研究：在后基因時代，大量科學(xué)技術(shù)的涌現(xiàn)為研究耐藥提供了科學(xué)理論和方法。這些技術(shù)構(gòu)建了一個系統(tǒng)，無論是細(xì)胞還是整個微生物組，克服了以基因為中心的方法相關(guān)的問題。目前結(jié)合組學(xué)研究中得出的信息，對抗生素耐藥性的演變和傳播有更全面、更新的認(rèn)識。將組學(xué)信息準(zhǔn)確地集成到計算模型中，這些模型用于分析抗生素耐藥的原因和后果，由此識別結(jié)構(gòu)基團的位阻與所用元素的數(shù)據(jù)庫也為分析目前全球抗生素耐藥提供了分析的工具[63]。

4.2 美國重視抗病毒藥物的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究

近10年，抗病毒藥物取得了多項重大突破性進展，特別是在對抗慢性病毒感染上，深刻地改變了廣大患者的生活方式。獲批的抗病毒藥物中，抗艾滋病藥物數(shù)量最多，其次是抗丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)藥物，另外還有治療流感和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的藥物獲批?；A(chǔ)研究對抗病毒藥物的研發(fā)至關(guān)重要，為抗病毒藥物研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)，也是創(chuàng)新藥研發(fā)的動力來源。晶體衍射技術(shù)對病毒蛋白結(jié)構(gòu)的解析為基于結(jié)構(gòu)的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)提供了大量有價值的證據(jù)，例如對HIV整合酶結(jié)合子的晶體結(jié)構(gòu)分析，引導(dǎo)了新型變構(gòu)抑制劑的發(fā)現(xiàn)。

抗病毒藥物研發(fā)積累的經(jīng)驗對于快速開發(fā)針對新發(fā)傳染病的藥物至關(guān)重要，對藥物抑制聚合酶和蛋白酶等結(jié)構(gòu)與機制的研究，以及藥物抑制病毒進入細(xì)胞機制的研究，都有助于抗新病毒的藥物研究，臨床試驗經(jīng)驗也對加快新藥研發(fā)不可或缺。乙型肝炎病毒藥物可以較好地抑制病毒復(fù)制，能有效抑制疾病惡化。然而，由于乙型肝炎病毒整合宿主細(xì)胞基因組的特性，導(dǎo)致病毒很難徹底清除。因此，全球制藥界仍然付出大量精力開發(fā)新型乙肝治療藥物，并以徹底清除人體內(nèi)HBV基因序列為終極目標(biāo)。聯(lián)合療法占比越來越高，現(xiàn)有藥物的聯(lián)用組合已成為抗病毒藥物臨床創(chuàng)新的重要方式。藥物的聯(lián)用在HCV和HIV的治療上具有重大意義，目前最好的藥物都是聯(lián)合療法。

4.3 抗感染新藥成為“神藥”有難度

世界重視抗感染藥物耐藥和濫用問題，美國重視抗病毒藥物的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究，抗感染新藥成為“神藥”有難度。

新冠病毒疫情發(fā)展，使之成為世界關(guān)注的熱點，意識到抗病毒藥物研發(fā)的重要性。有報道認(rèn)為瑞德西韋和氯喹等已有藥很可能對新冠病毒有效，成為抗擊疫情最快的途徑，但是最終并未成為有效治療的“神藥”。目前還沒有確切有效的抗病毒藥物。其研發(fā)的難點在于，一是對全新的病毒認(rèn)識不足，由于之前從來沒有被發(fā)現(xiàn)過，沒有足夠時間深入開展基礎(chǔ)研究。二是對藥物安全性、有效性評價，從動物模型到應(yīng)用于臨床必然要有科學(xué)和技術(shù)的準(zhǔn)備。美國Fierce Biotech網(wǎng)站公布了2020年十大失敗的臨床試驗，盤點了那些沒有得到批準(zhǔn)的疾病療法以及那些本可以在臨床治療上向前邁出一大步的療法，其中既有大型制藥公司，也有小型生物技術(shù)公司[64]。2020年，在治療COVID-19的一系列失敗案例中，最具有爭議性的便是“羥基氯喹”。該藥物之所以脫穎而出，一時間將其視為“神藥”，并將該藥稱為“醫(yī)藥史上最大的改變游戲規(guī)則的藥物”。FDA官網(wǎng)在4月對羥氯喹發(fā)布警告，稱使用這種藥物治療COVID-19患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不應(yīng)和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥阿奇霉素等聯(lián)合使用。

4.4 受到資本迎新新抗生物研究乏力，保證藥物供應(yīng)有難度

Achaogen公司的破產(chǎn)或說明(Achaogen申請破產(chǎn)，唯一新藥上市不到1年)：抗生素研發(fā)并不是一個好的賽道。另一家創(chuàng)立于2006年的創(chuàng)新抗生素的公司Tetraphase為了將資源集中至治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)的XERAVA(eravacycline)，取消了其內(nèi)部研究功能，希望能節(jié)省研發(fā)開支。事實證明，對抗生素的研究比使其商業(yè)化更困難。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald聲稱其抗生素銷售額將達到數(shù)億美元的高峰，然而市場并沒有達到他預(yù)期。一些中小企業(yè)在耐藥性持續(xù)增長的情況下全力以赴開發(fā)新產(chǎn)品，但該領(lǐng)域銷售上的慘淡表現(xiàn)，使得投資者盡量避開該領(lǐng)域。美國FDA前局長Scott Gottlieb也曾敦促采取新的藥品注冊的方式為抗生素創(chuàng)造一個可持續(xù)的市場，但因投資者的熱情似乎不高而難以改變。Gottlieb的意見在某種情況下，也增長投資者重返市場的信心[65]。

據(jù)《西雅圖時報》報道[66]，數(shù)以百萬計美國人所服用的藥都是中國制造。從大型賣場或藥店售賣的藥品，到醫(yī)院開的處方藥，再到退伍軍人以及駐扎在世界各地的美國現(xiàn)役軍人所使用的藥品。如今中國在全球藥品生產(chǎn)中占據(jù)主導(dǎo)地位，龐大仿制藥產(chǎn)業(yè)的印度地位都很重要，仿制藥中的關(guān)鍵成分也來自美國之外的國家，而不是美國。美國人使用的藥品中仿制藥(專利已經(jīng)到期的藥物)比例高達90%，因此，美國人常用的許多基本藥品越來越依賴中國。有很多仿制藥都是中國制造的，包括抗抑郁藥、避孕藥和化療藥物。中國還提供治療阿爾茲海默病、艾滋病、糖尿病、帕金森病、癲癇以及其他疾病的原料藥。

據(jù)《西雅圖時報》報道，在過去30年，美國的大部分藥品生產(chǎn)廠家都開始遷到美國國外。美國國內(nèi)已經(jīng)不再生產(chǎn)青霉素，最后一家青霉素生產(chǎn)廠家已經(jīng)在2004年關(guān)閉。此外，專家預(yù)計，再這樣下去，未來5～10年，美國將基本喪失生產(chǎn)大部分仿制藥的能力。如今，美國已經(jīng)基本沒有能力生產(chǎn)用于治療耳部感染、鏈球菌性喉炎、肺炎、尿路感染、性傳播疾病、萊姆病以及其他疾病的通用抗生素。2021年6月16日，美國兩黨國會議員再次提出美國制造法案[67]，促進醫(yī)藥在美國本國生產(chǎn)，以降低對美國國外藥物的依賴。平衡需求及其帶來的風(fēng)險，美國應(yīng)該快速評估其醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的脆弱性，增加美國國內(nèi)仿制藥的生產(chǎn)。

20世紀(jì)90年代中期，WHO呼吁全球關(guān)注抗菌藥耐藥(antimicrobial resistance, AMR)問題。面對如此嚴(yán)峻的抗生素耐藥菌的威脅，美國也開始開展反對抗生素濫用的運動，逐步建立嚴(yán)格的抗生素使用監(jiān)管體系，并出臺新型抗生素研發(fā)激勵系列政策[68]?；仡櫭绹?1世紀(jì)初將重點放在做好抗生素的安全管理，為2011—2020年抗感染藥物的科學(xué)監(jiān)管奠定了基礎(chǔ)。

1996年，美國農(nóng)業(yè)部和疾病控制中心合作成立了國家抗微生物藥耐藥監(jiān)測系統(tǒng)(NARMS)，主要職責(zé)為監(jiān)測抗生素對人畜腸道細(xì)菌的敏感性，并提供的年度總結(jié)報告并定期向公眾報告監(jiān)測結(jié)果，為其他AMR研究交流提供了平臺[69]。2002年，根據(jù)WHO國際合理用藥指標(biāo)制定了醫(yī)院抗菌藥物使用規(guī)范，美國國際開發(fā)署的合理用藥管理部為醫(yī)院管理者評估和改進醫(yī)院抗菌藥物使用提供了理論基礎(chǔ)[70]。2012年，F(xiàn)DA頒布安全創(chuàng)新法案(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)，為鼓勵研發(fā)QIDP，規(guī)定用以治療嚴(yán)重甚至危及生命的感染性疾病的抗細(xì)菌或抗真菌藥品，QIDP享有5年市場獨占權(quán)，并可獲取優(yōu)先審評和快速通道認(rèn)證資格。2013年美國疾病預(yù)防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention)發(fā)布報告指出美國正面臨AMR威脅，出臺了一系列舉措以進行AMR綜合治理[71]。2015年3月27日白宮發(fā)布《遏制耐藥菌國家行動計劃》，要求所有急診醫(yī)院在2015年5月19日，F(xiàn)DA提出法令，要求獸藥企業(yè)提供用于牛、豬、雞和火雞等食用動物的抗菌藥物銷售數(shù)據(jù)，以確保重要醫(yī)用抗菌藥物合理應(yīng)用[72]。設(shè)立特別小組以應(yīng)對日益嚴(yán)重的耐藥細(xì)菌威脅，美國“抗擊耐藥細(xì)菌5年國家行動計劃”采用里程碑式目標(biāo)管理方式進行管理是有成效的。①特別進行追蹤管理以促進目標(biāo)實現(xiàn)。②加強“超級細(xì)菌”全國性檢測，向全國醫(yī)院和醫(yī)師提供AMR實時數(shù)據(jù)。③加速研發(fā)并使用鑒定新型耐藥菌表征的診斷工具；開發(fā)更好的“超級細(xì)菌”診斷工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他療法的基礎(chǔ)及應(yīng)用研發(fā)。⑤加強有關(guān)國際合作，建立動物抗生素使用的全球數(shù)據(jù)庫和應(yīng)對AMR危機等。美國疾病預(yù)防與控制中心基于“國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)(National Healthcare Safety Network, NHSN)”建立全美醫(yī)院住院患者抗生素使用與管制模型和監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，主要從電子病歷管理系統(tǒng)和條形碼醫(yī)療管理系統(tǒng)，用來開展全美現(xiàn)抗生素使用率調(diào)查、收集患者的抗生素使用量等數(shù)據(jù)，為改善AMR提供依據(jù)[73]。

5 結(jié)論

美國在21世紀(jì)初制定的一些優(yōu)先發(fā)展抗感染藥的政策指引下發(fā)生了一些變化。本文從新型抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、抗瘧藥物和新型抗菌藥物幾個方面回顧分析2011—2020年美國批準(zhǔn)上市的抗感染藥物，為新藥研發(fā)提供參考和思路。從宏觀視角來看，根據(jù)弗若斯特沙利文提供的數(shù)據(jù)，對全球傳染病藥物(包括抗病毒藥物、抗菌藥物、抗真菌藥物和其他傳染病藥物)進行分析，以期對新藥研發(fā)提供參考。