外用磷酸二酯酶4抑制劑軟膏治療斑禿一例附文獻復(fù)習(xí)

張 帆 糜自豪 孫勇虎

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

1 臨床資料

患者，男，35歲。因毛發(fā)片狀脫失5天就診?；颊?天前頭皮出現(xiàn)斑狀毛發(fā)脫失。自訴發(fā)病前工作壓力較大、睡眠質(zhì)量差。個人史：從事科研類工作。家族中無類似病史。皮膚科檢查：頭部一直徑2 cm的圓形毛發(fā)脫失斑，局部皮膚光滑發(fā)亮，無炎癥浸潤現(xiàn)象(圖1)。皮膚鏡檢查：鏡下可見斷發(fā)、黑點征(圖2)。治療：外用磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑(克立硼羅軟膏)，每日2次(患者拒絕使用糖皮質(zhì)激素類藥物，經(jīng)與患者充分溝通并簽署知情同意后應(yīng)用克立硼羅軟膏)。治療1個月后，患者出現(xiàn)約40%新生發(fā)，色澤黑，鏡下可見短毳毛，拉發(fā)實驗陰性。2個月后患處痊愈，斑禿區(qū)毛發(fā)完全再生，分布密度、粗細及色澤與周圍正常毛發(fā)相似。

圖1 1a：治療前可見患者頭部一橢圓形毛發(fā)脫失斑片，表面皮膚光滑，無炎性浸潤；1b：治療1個月后部分毛發(fā)再生；1c：治療2個月后毛發(fā)完全再生

圖2 2a：治療前鏡下見黑點征、斷發(fā)及多發(fā)點狀凹陷(點陣激光治療后)；2b：治療1個月后鏡下見少量直立新生發(fā)，可見線狀分支狀血管結(jié)構(gòu)，未見明顯黑點征；2c:治療2個月后鏡下見多發(fā)直立新生發(fā)，頭皮見大量線狀分支狀血管結(jié)構(gòu)，未見空毛囊

2 討論

斑禿(alopecia areata，AA)是較為常見的非瘢痕性脫發(fā)，全球患病率為1/1000。斑禿嚴重程度不一，常表現(xiàn)為圓形或卵圓形非瘢痕性毛發(fā)脫失斑，嚴重者可出現(xiàn)全禿或普禿。斑禿除累及毛囊外，還可影響指甲，可造成甲脆裂、點狀凹陷、甲粗糙等，約發(fā)生在10%～20%的患者中[1]。

斑禿發(fā)病機制包括遺傳易感因素、免疫因素、環(huán)境因素。斑禿更容易發(fā)生在有家族史的患者中。我國學(xué)者對1032例斑禿患者研究發(fā)現(xiàn)，斑禿具有明顯的遺傳傾向[2]。小鼠模型同樣顯示出斑禿是一種復(fù)雜的多基因疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了許多控制免疫表型的單核苷酸多態(tài)性。包括編碼調(diào)節(jié)性T細胞、細胞毒性T細胞的活化和增殖，控制白細胞介素的表達及抗原提呈的基因。HLA基因已經(jīng)被確定為決定該疾病表型的主要基因。除此之外，位于6號染色體上負責(zé)編碼自然殺傷細胞受體D及其配體NKG2DL3和維甲酸早期轉(zhuǎn)錄1L蛋白的基因，已被發(fā)現(xiàn)僅與斑禿有關(guān)，與其它自身免疫性疾病無關(guān)，表明該基因在本病中起著至關(guān)重要的作用[3]。

T細胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)也已被證明在斑禿中發(fā)生。在受脫發(fā)影響的人類和小鼠的皮膚生長期，CD4+T細胞與CD8+T細胞及IFN-γ和IL-15等細胞因子被發(fā)現(xiàn)一起位于毛囊中。在慢性斑禿小鼠模型中，去除CD4+和CD8+細胞的單克隆抗體可以促進毛發(fā)再生。此外，斑禿患者體內(nèi)存在抗毛囊IgG抗體，減少抗體后頭發(fā)再生[4]。以上都導(dǎo)致了毛囊的免疫豁免機制被破壞，隨后毛囊在炎性細胞浸潤、細胞因子釋放及細胞毒性T細胞的作用下被破環(huán)，最后導(dǎo)致毛發(fā)脫落。在8%～27%的斑禿患者中可合并甲狀腺炎。斑禿患者中白癜風(fēng)的發(fā)病率在4%～7%之間[5]。而在對患者隨訪過程中，斑禿痊愈后患者由于不明原因發(fā)熱被診斷出甲狀腺炎。這也從另一方面說明，自身免疫改變是斑禿發(fā)病的一個重要原因。

心理應(yīng)激也被認為與斑禿的發(fā)生有關(guān)。從生物學(xué)的角度來看，免疫細胞如T細胞、B細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞可以與膽堿能系統(tǒng)相互作用。在急性應(yīng)激狀態(tài)下，乙酰膽堿等激素的上調(diào)可導(dǎo)致免疫細胞功能的調(diào)節(jié)以及腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和白介素-6的分泌上調(diào)[6]。環(huán)境因素例如病原體感染、幽門螺旋桿菌等微生物的感染、其他慢性炎癥等均可能通過不同機制導(dǎo)致斑禿。綜上來看，斑禿的發(fā)病是一個多因素綜合致病的一種復(fù)雜自身免疫性疾病。

發(fā)病機制的復(fù)雜性及慢性復(fù)發(fā)性導(dǎo)致斑禿的治療并不樂觀。目前已發(fā)展了多種治療手段。2018年澳大利亞發(fā)表的治療指南指出，持續(xù)6個月以上的孤立性穩(wěn)定斑禿、活動性斑禿及多發(fā)斑禿都是治療適應(yīng)癥。一般將兒童局部使用高效糖皮質(zhì)激素，成人每4～6周皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素作為一線治療。對以上治療無效的患者應(yīng)考慮進行局部免疫治療、米諾地爾或全身治療。局部免疫治療的藥物包括二苯基環(huán)丙烯、二硝基氯苯等。全身治療包括口服糖皮質(zhì)激素，80%的患者可以取得臨床反應(yīng)，而至少11%的患者對大劑量糖皮質(zhì)激素治療仍無效。50%的患者會在減藥過程中或停藥后復(fù)發(fā)。其他免疫抑制類藥物可選用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[7]。面對局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素帶來的皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應(yīng)，一些新興藥物或技術(shù)手段也開始應(yīng)用。JAK抑制劑是選擇性抑制JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2的新興生物靶向藥，可以阻斷IFN-γ等細胞因子與其受體的結(jié)合，從而干擾STAT與JAK的信號傳導(dǎo)及接下來的基因轉(zhuǎn)錄，最終抑制炎癥的發(fā)生[8]。在經(jīng)過外用JAK抑制劑涂抹的小鼠模型中，4周的時間便觀察到毛發(fā)的再生，并發(fā)現(xiàn)皮損處的炎性細胞浸潤明顯減少。JAK抑制劑在人類斑禿患者應(yīng)用的研究中，口服劑型效果顯著，但長期大量使用不可避免出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。由于人類皮膚與小鼠皮膚相比更厚、穿透性更差，外用劑型始終沒有找到很好的配方比例。這限制了此類藥物在斑禿中的應(yīng)用[9]。除此之外，脈沖激光、光療等物理療法也在一些斑禿患者中取得療效[10，11]。但此類多作為糖皮質(zhì)激素治療的輔助用藥，治療費用及要求患者定期治療等問題限制了其廣泛應(yīng)用。

磷酸二酯酶-4(PDE-4)主要分布于免疫細胞、上皮細胞和腦細胞，是一種調(diào)節(jié)炎癥和上皮完整性的細胞內(nèi)非受體酶。其通過對cAMP的降解作用增加了致炎細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2產(chǎn)生，導(dǎo)致T細胞活性失調(diào)，調(diào)節(jié)T細胞減少而輔助T細胞(Th2)增加。體外研究表明，PDE-4抑制劑可以減少IFN-γ、TNF-α和IL-2的分泌[12]。2014年開展的一項體內(nèi)研究，在成功開發(fā)的兩組斑禿小鼠模型中，提前注射PDE-4抑制劑的實驗組中僅15%出現(xiàn)脫發(fā)，而未作處理的對照組86%出現(xiàn)脫發(fā)。這從一定程度上證明了PDE-4抑制劑可以對抗炎癥因子從而有效改善斑禿[13]。印度學(xué)者[14]一項關(guān)于阿普斯特(口服PDE-4抑制劑)治療15例斑禿患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，阿普斯特治療有效率達到100%，但高達73.3%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。為了避免毒副作用，外用PDE-4抑制劑開始被研制使用。新型制劑克立硼羅是一種以硼為基礎(chǔ)的苯并硼唑(benzoxaborole)PDE-4抑制劑，已被嘗試用于特應(yīng)性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)、脂溢性皮炎、炎性線狀表皮痣等皮膚病并取得了令人滿意的臨床效果。我們推測外用PDE-4抑制劑可以直接作用于應(yīng)用區(qū)域，局部起到抑制炎癥產(chǎn)生的作用，在避免胃腸道反應(yīng)的情況下達到與口服相同的效果。

斑禿雖有較為特征性的臨床表現(xiàn)，但尚不明確的發(fā)病機制給治療帶來一定困難。對于輕度亞型多以糖皮質(zhì)激素軟膏為一線治療，難治型及中重度患者可以多種方案聯(lián)合治療。在我們的患者外用PDE-4抑制劑治療的1個月后，可見明顯新生毛發(fā)，2個月后痊愈，尚無復(fù)發(fā)，顯示出PDE-4治療斑禿快速、有效的特點。國內(nèi)外關(guān)于外用PDE-4抑制劑治療斑禿缺少相關(guān)報道，目前國外一項關(guān)于外用克立硼羅治療斑禿的2期研究正在開展(臨床試驗注冊號編碼NCT04299503)。尚需更充分臨床證據(jù)檢驗PDE-4抑制劑的安全性及有效性。