右美托咪定用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中突破性疼痛的臨床回顧分析

黃惠瓊 廖藝聰 賈俊香

硬膜外鎮(zhèn)痛是目前世界上最常用的分娩鎮(zhèn)痛方式，突破性疼痛是分娩鎮(zhèn)痛過(guò)程需要額外追加硬膜外鎮(zhèn)痛藥物的最常見(jiàn)原因。突破性疼痛是指產(chǎn)婦有主訴中度疼痛（VAS＞4分）通過(guò)硬膜外追加藥物達(dá)到緩解的疼痛[1]。既往文獻(xiàn)報(bào)道突破性疼痛發(fā)生率高達(dá)55.5%[2]，尤其是中途因?yàn)楫a(chǎn)程進(jìn)展緩慢導(dǎo)致停泵后更容易引發(fā)。右美托咪定屬于高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛的同時(shí)具有清醒催眠、免疫調(diào)節(jié)、抑制寒戰(zhàn)等作用，同時(shí)能直接加強(qiáng)子宮肌層收縮的頻率和強(qiáng)度，胎盤(pán)透過(guò)率低，有利于加快陰道順產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)程進(jìn)展，緩解產(chǎn)婦焦慮恐懼情緒，對(duì)于剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦有利于減少子宮出血[3]。目前有關(guān)右美托咪定用于緩解硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中突破性疼痛的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究選取廈門(mén)大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院2019年8月—2022年7月實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛的284例足月頭位初產(chǎn)婦，通過(guò)對(duì)照和回顧分析，評(píng)價(jià)右美托咪定在分娩鎮(zhèn)痛中的安全性和有效性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)廈門(mén)大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并與產(chǎn)婦簽署分娩鎮(zhèn)痛知情同意書(shū)。選擇2019年8月—2022年7月自愿要求分娩鎮(zhèn)痛，孕37～41周的足月妊娠初產(chǎn)婦，年齡20～40歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）分級(jí)：Ⅰ或Ⅱ級(jí)，單胎頭位，無(wú)陰道分娩和椎管內(nèi)麻醉禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠、重度子癇前期、妊娠合并嚴(yán)重心肺功能疾病、長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜藥物和抗精神藥物史、房室傳導(dǎo)阻滯或其他心律失常、對(duì)局部麻醉藥物過(guò)敏、以及語(yǔ)言溝通障礙。中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)者也剔除在外。

1.2 方法

1.2.1 分娩鎮(zhèn)痛方法

產(chǎn)婦進(jìn)入產(chǎn)房后常規(guī)開(kāi)放上肢靜脈通路，靜脈持續(xù)輸注乳酸鈉林格液體（浙江天瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033783，規(guī)格500 mL/袋）10～20 mL/kg，同時(shí)行胎心持續(xù)監(jiān)測(cè)。待宮口開(kāi)至2～3 cm需要行分娩鎮(zhèn)痛時(shí)，取左側(cè)位，選擇L3～4間隙行硬膜外穿刺，硬膜外穿刺成功后，向頭端置管，硬膜外腔留置導(dǎo)管長(zhǎng)度為4 cm，給予0.8%利多卡因（中國(guó)大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H2005388，規(guī)格：10 mL：0.2 g）5 mL，觀(guān)察3 min，排除蛛網(wǎng)膜下腔阻滯和局麻藥入血的可能性，15 min后測(cè)試產(chǎn)婦疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale score，VAS）≤3分，采用酒精擦拭法測(cè)試雙側(cè)溫覺(jué)減退平面對(duì)稱(chēng)而且不超過(guò)T8平面，然后連接并開(kāi)啟愛(ài)普電動(dòng)注藥泵（江蘇愛(ài)普科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)DDB-I-A1），配用液袋（杭州愛(ài)普醫(yī)療器械公司，型號(hào)DDB-150），采用恒速輸入模式，鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171規(guī)格：1 mL：50 μg）0.3 μg/mL+0.08%羅哌卡因（astra zeneca AB，進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)H20140763，10 mL：100 mg）+生理鹽水至總量100 mL，設(shè)置背景劑量10 mL/h，單次自控給藥劑量6 mL，鎖定時(shí)間20 min。所有產(chǎn)婦均采用硬膜外自控鎮(zhèn)痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA），在宮口完全擴(kuò)張時(shí)停止分娩鎮(zhèn)痛，會(huì)陰縫合完畢后拔除硬膜外導(dǎo)管。整個(gè)操作過(guò)程都進(jìn)行生命體征和胎心持續(xù)監(jiān)護(hù)。

1.2.2 突破性疼痛給藥方法

根據(jù)麻醉藥物不同將產(chǎn)婦分為兩組：對(duì)照組（R組）給予0.08%羅哌卡因硬膜外注射10 mL（n=156）和右美托咪定組（RD組）給予0.08%羅哌卡因+0.5 μg/mL右美托咪定（揚(yáng)子江藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20183219，2 mL：0.2 mg）混合液10 mL（n=128），分組具有可比性。補(bǔ)救給藥后30 min后若VAS＞7分，再次追加半量5 mL。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

記錄突破性疼痛給藥前（T0）、給藥后15 min（T1）、給藥后30 min（T2）及宮口開(kāi)全時(shí)（T3）的VAS疼痛評(píng)分（0分，無(wú)痛；10分，無(wú)法忍受的劇痛），并記錄追加半量給藥例數(shù)和全程加藥次數(shù)。采用改良運(yùn)動(dòng)阻滯評(píng)估分級(jí)（Bromage 評(píng)分）[4]（0級(jí)，無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯；1級(jí)，不能屈髖；2級(jí)，不能屈髖、屈膝；3級(jí)，不能屈髖、屈膝、踝關(guān)節(jié)）評(píng)定負(fù)荷量注射后30 min的運(yùn)動(dòng)阻滯程度，并評(píng)定此時(shí)產(chǎn)婦的鎮(zhèn)靜程度評(píng)分（ramsay sedation scores，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分）[5]，1～3分視為患者清醒；4～6分視為患者睡眠；2～4分為鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意；5～6 分為鎮(zhèn)靜過(guò)度）和鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度評(píng)分（0分，非常不滿(mǎn)意；10分，非常滿(mǎn)意）。記錄第一產(chǎn)程時(shí)間、第二產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后2h出血量、新生兒出生后1、5、10 min的Apgar評(píng)分，以及記錄頭暈、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采取t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料及偏態(tài)分布計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組內(nèi)時(shí)間點(diǎn)比較使用Kruskall-WallisH檢驗(yàn)，組間比較用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示， 組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者分娩方式比較

本研究收集2019年8月—2022年7月期間自愿加入實(shí)驗(yàn)的305例初產(chǎn)婦，其中R組167例使用單純羅哌卡因，其中11例改剖宮產(chǎn)，最后156例入組；RD組138例經(jīng)同意使用右美托咪定復(fù)合羅哌卡因，其中10例改剖宮產(chǎn)，最后128例順利完成自然分娩入組，最后合計(jì)284例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者的剖宮產(chǎn)率分別為6.59%、7.25%（χ2=-2.323，P=0.121），自然分娩率分別為93.41%、92.75%（χ2=-6.310，P=0.821），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者分娩方式比較 [例（%）]

2.2 兩組產(chǎn)婦一般情況比較

兩組患者的一般資料包括年齡、體質(zhì)量、身高、孕周比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組產(chǎn)婦一般情況的比較（±s）

表2 兩組產(chǎn)婦一般情況的比較（±s）

2.3 兩組產(chǎn)婦不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Remsay評(píng)分、Bromoge評(píng)分比較

與T0時(shí)比較，T1、T2、T3時(shí)兩組產(chǎn)婦的VAS均明顯降低（Z值分別為-8.143、-10.962、-11.025，P值分別為0.000、0.001、0.000）（P=0.001）；Remsay評(píng)分明顯升高（Z值分別為-3.429、-12.301、-11.232，P值分別為0.003、0.001、0.002）（P=0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。RD組的VAS評(píng)分在T1、T2和T3時(shí)明顯低于R組（Z值分別為-0.961、-2.572、-5.064，P值 分 別 為0.000、0.001、0.000）。RD組 的Remsay評(píng)分在T1、T2時(shí)明顯高于R組（Z值分別為-7.309、-8.152，P值分別為0.003、0.001）；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組產(chǎn)婦的Bromage評(píng)分在4個(gè)時(shí)點(diǎn)均為0，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組產(chǎn)婦不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分、Remsay評(píng)分、Bromoge評(píng)分的比較[M（P25，P75）]

2.4 兩組產(chǎn)婦分娩情況和新生兒Apgar評(píng)分比較

相比R組，RD組的給藥時(shí)間間隔顯著延長(zhǎng)，給藥次數(shù)明顯減少，產(chǎn)婦突破性疼痛后的鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度更高（P=0.000），兩組均無(wú)追加半量給藥例數(shù)。在產(chǎn)程時(shí)間（P值分別為0.146、0.103）、產(chǎn)后出血量（P=0.113）、新生兒出生后Apgar評(píng)分、兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 （續(xù)）

表4 兩組產(chǎn)婦分娩情況和新生兒Apgar評(píng)分比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

R組和RD組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為21.15%、24.22%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.693，P=0.872），兩組均無(wú)發(fā)生呼吸抑制和低血壓事件。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

突破性疼痛一般好發(fā)于初產(chǎn)婦、身體質(zhì)量指數(shù)增加產(chǎn)婦巨大兒產(chǎn)婦功能障礙性分娩產(chǎn)婦。其發(fā)生的原因可能是硬膜外阻滯阻滯不全或者導(dǎo)管移位等技術(shù)問(wèn)題引發(fā)，更常見(jiàn)的是產(chǎn)程延長(zhǎng)、分娩鎮(zhèn)痛后宮口開(kāi)放變大、分娩鎮(zhèn)痛實(shí)施后縮宮素用量增大、有效鎮(zhèn)痛時(shí)間縮短等[2]。這種反復(fù)出現(xiàn)的突破性性疼痛一方面急劇增加麻醉醫(yī)生工作量，同時(shí)也嚴(yán)重降低產(chǎn)婦對(duì)分娩鎮(zhèn)痛的滿(mǎn)意度。

陳培偉等[6]研究表明，相對(duì)低濃度的羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定，在分娩過(guò)程中鎮(zhèn)痛效果更好?；诖?，本研究都是選擇0.08%濃度的羅哌卡因，觀(guān)察其聯(lián)合不同濃度的右美托咪定用于分娩鎮(zhèn)痛的效果。本次回顧性分析顯示，突破性疼痛發(fā)生后追加給藥，在T2、T3時(shí)點(diǎn)RD組VAS＜3分，比R組VAS明顯下降，可見(jiàn)鎮(zhèn)痛效果更佳。同時(shí)RD組的Remsay評(píng)分3分，在T2時(shí)點(diǎn)明顯高于R組。可見(jiàn)，RD組鎮(zhèn)痛效果比R組佳，同時(shí)鎮(zhèn)靜程度更高。本研究結(jié)果提示，右美托咪定與羅哌卡因聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可以顯著緩解突破性疼痛，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，提高痛閾，可以增強(qiáng)后續(xù)持續(xù)泵注藥物的鎮(zhèn)痛效果。

右美托咪定具有脂溶性高滲透快，通過(guò)硬脊膜快速?gòu)浬⒆饔眠M(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后與腦脊液結(jié)合，同時(shí)激動(dòng)突觸前膜α2受體，抑制電壓門(mén)控鈣通道，減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放；另外激動(dòng)脊髓后角α2受體，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生超極化，從而抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的作用。同時(shí)抑制感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)（如P物質(zhì)）的釋放，從而抑制痛覺(jué)傳導(dǎo)通路[7]。有證據(jù)表明，脊髓及脊髓上的A-2a受體及A-2C受體均參與鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)能阻斷Aδ和 C受體，使單個(gè)神經(jīng)元的鉀離子靜息電位水平提高，產(chǎn)生局部麻醉作用[8]。另外右美托咪定還作用于血管平滑肌的突觸后α2受體，產(chǎn)生血管收縮，減少局麻藥擴(kuò)散，延長(zhǎng)局麻藥作用時(shí)間。此外右美托咪定對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，可減少局麻藥的神經(jīng)毒性，減輕局麻藥引起的周?chē)窠?jīng)炎癥。唐勇等[9]對(duì)120例產(chǎn)婦行分娩鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定輔助硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，不影響產(chǎn)程，不增加臍動(dòng)脈血流阻力，胎盤(pán)灌注良好，對(duì)新生兒臍動(dòng)脈血?dú)?、Apgar評(píng)分也無(wú)明顯影響，對(duì)母嬰循環(huán)影響小，是一種較理想的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛配伍藥物。本次回顧性分析顯示，突破性疼痛發(fā)生后RD組給藥時(shí)間間隔為3～4 h，而R組為2 h，可見(jiàn)給藥時(shí)間間隔RD組更長(zhǎng)，RD組一般追加給藥一次就可以完成第一產(chǎn)程，而且無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯，不延長(zhǎng)產(chǎn)程，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。而R組往往需要2～3次才可以滿(mǎn)足鎮(zhèn)痛需求。本研究結(jié)果與既往國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)論是一致的[9]。

盡管?chē)?guó)外文獻(xiàn)有大量右美托咪定輔助硬膜外腔用藥的報(bào)道，但在我國(guó)右美托咪定用于硬膜外阻滯仍是超說(shuō)明書(shū)范疇。但是右美托咪定臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)提到，右美托咪定聯(lián)合局麻藥應(yīng)用于區(qū)域神經(jīng)阻滯，可能會(huì)延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯和術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，降低局麻藥的最低有效鎮(zhèn)痛劑量，但效果有待進(jìn)一步證實(shí)[10]。目前有關(guān)右美托咪定作為羅哌卡因輔助用藥在孕產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛中采用硬膜外給藥的藥物配比報(bào)道結(jié)果不一[12]。羅一等[13]報(bào)道，低濃度羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定硬膜外給藥可有效改善產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛效果，降低不良反應(yīng)，對(duì)產(chǎn)婦無(wú)其他不良影響。本研究結(jié)果將進(jìn)一步為右美托咪定用于區(qū)域神經(jīng)阻滯的后期臨床使用標(biāo)準(zhǔn)制訂提供借鑒。

同時(shí)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于硬膜外輔助給藥，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，同時(shí)有抗寒戰(zhàn)作用。推測(cè)可能是右美托咪定激動(dòng)腦內(nèi)藍(lán)斑核的突觸前膜α2受體，從而抑制電壓門(mén)控鈣通道，減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，由此降低了突觸后膜的興奮性，從而抑制由藍(lán)斑核發(fā)出的去甲腎上腺素背束纖維控制大腦皮質(zhì)的覺(jué)醒反應(yīng)，但是機(jī)體的喚醒系統(tǒng)功能未受影響，容易被語(yǔ)言刺激所喚醒，產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用[12-13]。兩組產(chǎn)婦在運(yùn)動(dòng)阻滯、產(chǎn)程時(shí)間、產(chǎn)后出血方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明硬膜外羅哌卡因復(fù)合右美托咪定對(duì)產(chǎn)婦均未見(jiàn)明顯影響。新生兒出生后Apgar評(píng)分沒(méi)有差異，可見(jiàn)兩者組合給藥對(duì)胎盤(pán)血流灌注和新生兒沒(méi)有影響。上述結(jié)果與有相關(guān)研究結(jié)果一致[14-15]。RD組寒戰(zhàn)發(fā)生例數(shù)少，可能與右美托咪定具有抗寒戰(zhàn)作用有關(guān)，但樣本量小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瘙癢頭暈嘔吐大多數(shù)因?yàn)殒?zhèn)痛泵泵注舒芬太尼引起。究其原因?yàn)槭娣姨岬闹苄暂^高，通過(guò)全身性吸收，降低脊髓背角中生物利用度，從而產(chǎn)生呼吸抑制、皮膚瘙癢及鎮(zhèn)痛時(shí)間短等不良反應(yīng)。盡管舒芬太尼給藥作用于中樞迷走核，同時(shí)右美托咪定通過(guò)抑制交感神經(jīng)作用使產(chǎn)婦心率下降，但本研究中右美托咪定使用劑量小，心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率小于2%，且產(chǎn)婦未出現(xiàn)明顯不適。由于實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦輸注乳酸鈉林格液充分?jǐn)U容，兩組均未出現(xiàn)低血壓。術(shù)后隨訪(fǎng)，RD組在突破性疼痛后的鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度高于R組，產(chǎn)婦舒適度更好。

綜上所述，0.08%羅哌卡因復(fù)合0.5 μg/mL右美托咪定用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中突破性疼痛時(shí)，可以顯著提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，延長(zhǎng)阻滯持續(xù)時(shí)間，同時(shí)緩解產(chǎn)婦焦慮情緒，提高產(chǎn)婦滿(mǎn)意度，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)產(chǎn)婦及新生兒無(wú)不良影響。