沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾治療頑固性心力衰竭的臨床觀察

章練鋒 陳德俊

作為心力衰竭中較難治療的一類，頑固性心力衰竭往往接受常規(guī)強心、利尿等綜合干預(yù)后臨床癥狀仍無法得到有效控制，對患者的生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重影響[1]。典型的患者在休息或非常輕微的活動（包括大多數(shù)日常生活行為）時就有心力衰竭的癥狀，往往需要反復(fù)或長期住院治療。因此，治療策略與一般心力衰竭不同，其可能由許多因素引起?；颊邞?yīng)全面配合醫(yī)療護理，特別是嚴(yán)格限制水和鈉的攝入?；疾『笠皶r到醫(yī)院做進一步診斷和治療，不能隨意吃藥。要治愈頑固性心力衰竭，需要一定的觀察期和藥物調(diào)整期，不能操之過急。沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來的一種新型抗心衰藥物，其在臨床應(yīng)用正在普及，但相關(guān)研究尚不多[2]。筆者將其與美托洛爾緩釋片聯(lián)合使用，探討兩藥聯(lián)合使用對頑固性心力衰竭患者的臨床效果，并分析其可能的起效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年4月—2020年4月普寧華僑醫(yī)院收治的頑固性心力衰竭患者80例納入本研究，其中男性51例，女性29例，年齡44～70歲，平均（54.5±5.6）歲。竇性心律49例，房顫心律31例。根據(jù)紐約心功能分級（New York heart association，NYHA）標(biāo)準(zhǔn)[3]，Ⅲ級者54例，Ⅳ級者26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合頑固性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（2）于普寧華僑醫(yī)院接受利尿、擴血管、強心等對癥治療2 h以上，仍然未見癥狀緩解的頑固性患者。（3）患者及其家屬已在知情同意書中簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性心臟病變。（2）入組后72 h死亡者。（3）有相關(guān)藥物使用禁忌證者。（4）妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，給每例患者進行隨機編號，并使用隨機數(shù)字表法將其分別納入對照組（40例）與觀察組（40例）。觀察組男性26例，女性14例，年齡44～70歲，平均（53.8±6.4）歲；對照組中男性25例，女性15例，年齡45～70歲，平均（55.2±5.4）歲。兩組患者的年齡、性別等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

將所有患者均根據(jù)相關(guān)指南進行利尿類、硝酸酯類和強心類常規(guī)藥物綜合治療干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對照組患者接受美托洛爾緩釋片（安徽萬森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20096441，規(guī)格：47.5 mg/片）口服干預(yù)，按照使用說明書進行，每日2次，溫水送服，起始劑量6.25 mg/次，在靜息心率（heart rate，HR）＞80次/min且無心力衰竭加重的前提下，1周后劑量加倍，以50 mg/d為上限。觀察組患者接受沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾聯(lián)合治療，美托洛爾緩釋片使用方法同對照組，沙庫巴曲纈沙坦鈉（安徽萬森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20148534，規(guī)格：100 mg/片）溫水送服，每日2次；起始劑量50 mg/次，根據(jù)患者耐受程度，在不出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥等副反應(yīng)的前提下，每2周增加1倍劑量，以400 mg/d為上限。兩組患者均持續(xù)給藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)相關(guān)文獻[4]，以體液儲留、呼吸困難、乏力等臨床癥狀和體征基本緩解，且心功能糾正至Ⅰ級為臨床治愈；心功能等級有改善，但未達到Ⅰ級，上述臨床癥狀和體征有所緩解為治療有效；上述癥狀和體征沒有緩解，甚至加重，心功能等級糾正未達程度未達Ⅰ級為治療無效?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

使用明尼達心功能不全生活質(zhì)量量表（Minnesota Living with heart failure questionnaire，MLHFQ）對預(yù)后進行評價，包括情緒、癥狀、體力限制、社會限制等維度評價，滿分105分，分值高低與生活質(zhì)量呈反比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

上述資料利用 PASW 18.0軟件進行分析。用 Discovery功能表來檢驗資料的正常分布。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體治療效果比較

接受不同措施干預(yù)后，觀察組患者治療總有效率（92.50%）顯著高于對照組患者（72.50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組總體治療效果比較

2.2 短期預(yù)后情況比較

治療前，兩組患者的MLHFQ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者MLHFQ評分低于治療前（P＜0.05）。治療后兩組間進行比較，觀察組MLHFQ評分低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組MLHFQ評分比較（分，±s）

表2 兩組MLHFQ評分比較（分，±s）

3 討論

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的提高，人類的壽命越來越長，老年人口越來越多，由冠心病和高血壓引起的心力衰竭患病率越來越高。近十年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）β-受體阻斷劑（β -receptor blocker，BBC）、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用大大降低了心力衰竭患者的死亡率，但部分患者經(jīng)合理優(yōu)化治療后仍無改善，甚至惡化，這就是難治性心力衰竭。頑固性心衰屬于慢性心力衰竭的終末階段?；颊咄枰磸?fù)住院治療。即使經(jīng)過合理和優(yōu)化的藥物治療和機械輔助治療，他們的病情仍然沒有改善。預(yù)后非常差，死亡率為40%。因此，頑固性心力衰竭的治療是醫(yī)學(xué)界需要盡快解決的難題之一。頑固性心力衰竭是心臟疾病發(fā)展到末期的結(jié)果[5]。因此，其治療策略與一般心力衰竭不同。它可能由許多因素引起，患者應(yīng)全面配合醫(yī)療護理，特別是嚴(yán)格限制水和鈉的攝入[6]?；疾『笠皶r到醫(yī)院做進一步診斷和治療。不能隨意吃藥。要治愈頑固性心力衰竭，需要一定的觀察期和藥物調(diào)整期，不能操之過急。對經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)治療無效者，可考慮進行心臟移植或心肺聯(lián)合移植。但在這些治療方案實施之前，合理、有效的內(nèi)科治療仍是治療本病的首選方案之一。

國內(nèi)外大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究均顯示，作為心臟疾病進展到終末期的結(jié)果之一，頑固性心力衰竭患者往往在輕微活動、甚至靜息狀態(tài)下即可發(fā)生心力衰竭癥狀，導(dǎo)致患者反復(fù)住院，嚴(yán)重危害生命健康，降低生活質(zhì)量[7]。故目前臨床上對于本病的治療原則，是最大程度抑制病情進展，并緩解心力衰竭癥狀，改善患者預(yù)后[8]。

美托洛爾作為具有心臟選擇性的一種β受體緩聚劑。美托洛爾-β-受體阻滯劑能與腎上腺素受體選擇性結(jié)合，這種受體是一種存在于脂肪細胞中的腎上腺素受體，通過結(jié)合脂肪分解β3受體，可以抑制脂肪的分解，從而降低血脂。觀察組心功能、心絞痛發(fā)作等各項指標(biāo)明顯好于對照組，表明美托洛爾具有明顯改善心功能的作用。由于美托洛爾具有受體阻滯作用，可選擇性地與腎上腺素受體結(jié)合，從而抑制神經(jīng)傳遞素及兒茶酚胺的活化，從而降低交感神經(jīng)的興奮程度。通過對心肌細胞的改善，可以改善心功能、保護心肌、減少心肌細胞的損害，以改善患者的臨床癥狀，提高心功能。倍他樂克能抑制兒茶酚胺在機體中的生理效應(yīng)，使其心室舒張期延長，心率減慢，并使冠脈血流動力學(xué)增強，改善心肌缺血情況。其通過降低耗氧和提高運動阻力，使血液流向缺血性心肌，預(yù)防血栓形成，預(yù)防冠狀動脈斑塊破裂，有助于緩解心絞痛的癥狀。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)ν庵苎袃翰璺影?、血管緊張素Ⅱ等水平的降低作用明顯，最終達到保護心臟的目的[9]。這也是本研究中對照組患者僅單用美托洛爾緩釋片，其治療后MLHFQ評分較治療前有顯著降低的重要原因。同時其對改善心臟效率和減輕心肌缺血損傷具有作用[10-11]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是近年來的一種新型抗心衰藥物，在2016年歐洲心臟病學(xué)會所修改的急慢性心力衰竭指南中第一次涉及該藥物[12-13]，是首個獲 FDA認(rèn)可的腦啡肽酶抑制劑。這是一種新穎的心臟功能障礙療法。它的化學(xué)成份為薩庫巴特拉和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過降低腎素-血管緊張素醛固酮（renin-angiotensin aldosterone，RAAS）的作用，使其降低腦啡肽的活力，促進其分泌。二者結(jié)合后可擴管、利尿，對 DHF有較好的療效。心房重構(gòu)是因為長期的血液動力改變，使心肌細胞膜的壓力增大，使信號肽、細胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子持續(xù)分泌，從而誘發(fā)了氧化反應(yīng)。當(dāng)前，病理性上認(rèn)為，心房重構(gòu)是導(dǎo)致 HF發(fā)生的重要因素，其主要特征是心肌壁變薄、室壁擴大。當(dāng)心臟的供能越來越少時會造成心臟缺血性、凋亡、機能減退。最終造成無法挽回的心臟損害。本實驗顯示諾欣妥對 DHF心臟的作用有顯著的促進作用，并有一定的延遲損害作用。其原因在于急性 RAAS功能的增強及血液中 Ang Ⅱ的活化，使左室壁不斷增大而使其不斷增大。諾欣妥能明顯降低 Ang Ⅱ的活性，降低其血管的擴增；同時，通過對交感神經(jīng)活動的抑制，能明顯改善 DHF的臨床表現(xiàn)，改善肺血管的充血性和改善心臟重塑。沙庫巴曲纈沙坦鈉會促進心臟收縮和血液流動的不正常，從而提高患者的心臟機能[14-15]。本研究中，觀察組患者在美托洛爾緩釋片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用沙庫巴曲纈沙坦鈉，治療效果優(yōu)于僅適用美托洛爾的對照組患者，也提示沙庫巴曲纈沙坦鈉對于頑固性心力衰竭有較好的療效，這與沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠通過其生物活性降低這類患者機體代償時神經(jīng)-體液系統(tǒng)的不良影響有關(guān)[16]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾治療頑固性心衰的臨床效果顯著，并能通過改善心功能達到提升患者生活質(zhì)量的目的，具有一定社會學(xué)和衛(wèi)生學(xué)意義，值得推薦。