TgAb、Tg、TSH水平對臨床鑒別診斷良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的價(jià)值

謝美華 黃河 李肇暖

甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺細(xì)胞異常增生后在甲狀腺組織中出現(xiàn)的團(tuán)塊，可分為甲狀腺良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)兩種[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明[2]，甲狀腺結(jié)節(jié)能發(fā)生在任何年齡段人群中，超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率20.0%～76.0%，患者發(fā)病多與缺碘、退行性變、遺傳及甲狀腺炎癥等有關(guān)。多數(shù)情況下甲狀腺結(jié)節(jié)無任何癥狀，且患者甲狀腺功能正常，僅部分患者表現(xiàn)為頸部疼痛、咽喉部異物感或壓迫感等，增加臨床診療及鑒別難度[3]。劉麗華[4]研究表明，甲狀腺癌生物學(xué)特征多變、起病隱匿，僅以細(xì)胞、影像檢查并不能完全的確定。血清抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）是較為重要的抗甲狀腺自身抗體，其靶抗原甲狀球蛋白（thyroglobulin，Tg）是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌的一種大分子糖蛋白，為合成甲狀腺激素的重要前體蛋白[5]；而促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）為腺垂體分泌的促甲狀腺生長和代謝機(jī)能的激素，表達(dá)水平常與甲狀腺癌患者預(yù)后、復(fù)發(fā)等有關(guān)[6]。本研究以甲狀腺結(jié)節(jié)患者為研究對象，探討TgAb、Tg及TSH指標(biāo)對良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇三明市第二醫(yī)院2021年1月—2022年1月甲狀腺結(jié)節(jié)患者97例為研究對象，根據(jù)病理組織檢查結(jié)果分為良性組和惡性組。良性組76例，男性23例，女性53例，年齡32～75歲，平均（50.39±6.41）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18～29 kg/m2，平均（22.15±3.26）kg/m2；疾病類型：甲狀腺腫21例，腺瘤伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫39例，甲狀腺腺瘤16例。惡性組21例，男性7例，女14例，年齡33～74歲，平均（50.43±6.41）歲；BMI 19～30 kg/m2，平均（22.42±3.31）kg/m2。疾病類型：髓樣癌5例，濾泡狀癌12例，乳頭狀癌4例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理檢查確診。（2）能配合完成血液標(biāo)本采集及相關(guān)指標(biāo)檢測。（3）病情穩(wěn)定，能進(jìn)行溝通與交流。（4）未行放、化療、免疫及手術(shù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他部位腫瘤。（2）自身免疫疾病。（3）血液疾病、肝腎功能異常。（4）中途放棄診療或中轉(zhuǎn)上一級醫(yī)院者。

1.3 方法

（1）血液標(biāo)本采集。抽取空腹靜脈血3 mL，待血液凝固后離心10 min（離心機(jī)購自安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，型號：KDC-1044），離心速度為4500 rpm。

（2）檢測方法。取上述分離后的血液標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光法（全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，型號：羅氏Cobas e601，德國羅氏診斷公司）測定兩組血清TgAb及Tg水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組血清TSH水平（全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，型號：貝克曼COULTER DXI800，貝克曼庫爾特美國股份有限公司）；比較兩組TgAb、Tg、TSH測定水平；TgAb參考值范圍：0～115 IU/mL，Tg參考值范圍：3.5～77 ng/mL；TSH參考值范圍：0.34～5.91μIU/mL；以測定值超過參考值范圍上限為陽性，對TgAb、Tg及二者聯(lián)合陽性率進(jìn)行比較，上述所有操作嚴(yán)格遵循儀器、試劑盒說明書完成。

（3）診斷鑒別效能。繪制受試者工作特征曲線（ receiver operating characteristic curve，ROC曲線），分析TgAb、Tg、TSH及三者聯(lián)合檢測在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的鑒別效能（靈敏度與特異度）。

1.4 觀察指標(biāo)

比較TgAb、Tg、TSH水平與TgAb、Tg及聯(lián)合陽性率；繪制ROC曲線，分析TgAb、Tg、TSH及聯(lián)合檢測在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的鑒別效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TgAb、Tg及TSH水平比較

惡性組TgAb、Tg及TSH水平均高于良性組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TgAb、Tg及TSH水平比較 （±s）

表1 兩組TgAb、Tg及TSH水平比較 （±s）

2.2 兩組TgAb、Tg及二者聯(lián)合陽性率比較

惡性組TgAb、Tg、TgAb+Tg陽性率高于良性組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組TgAb、Tg及二者聯(lián)合陽性率比較[例（%）]

2.3 TgAb、Tg及TSH在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的鑒別效能

ROC曲線結(jié)果表明，TgAb、Tg及TSH聯(lián)合檢測在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中靈敏度、特異度高于單一TgAb、Tg及TSH指標(biāo)。TgAb+Tg+TSH聯(lián)合檢測的ROC曲線下與坐標(biāo)軸圍成的面積（area under curve，AUC）值最大，后依次為TgAb+Tg、TgAb、Tg、TSH。見表3和圖1。

圖1 TgAb、Tg、TSH及聯(lián)合檢測在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中鑒別診斷ROC曲線

表3 TgAb、Tg及TSH在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的鑒別效能

3 討論

甲狀腺癌是臨床上發(fā)生率較高的惡性腫瘤，患者起病隱匿、病理進(jìn)程較慢，且不同類型甲狀腺癌惡性程度、生物學(xué)特征存在差異，導(dǎo)致臨床對于良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷難度較大[7]。病理組織檢查是目前診斷良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能確診及分期；但考慮到由于該項(xiàng)的檢查具有一定的創(chuàng)傷性，且該方法可重復(fù)性不佳，對患者耐受性與依從性產(chǎn)生影響，也不適用于甲狀腺結(jié)節(jié)定期監(jiān)測及療效觀察。而采集靜脈血檢測相關(guān)甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體等則可補(bǔ)充上述不足。因此，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者血液相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，在臨床上獲得更為準(zhǔn)確的輔助診斷，更有重要的作用[8]。

Tg是一種大分子糖蛋白，在人體中主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成及分泌，甲狀腺手術(shù)患者，通過加強(qiáng)血清Tg水平監(jiān)測，能評估患者治療效果及預(yù)后。對于正常人而言，Tg表達(dá)水平相對較低或在人體中處于動態(tài)平衡狀態(tài)。但是對于甲狀腺結(jié)節(jié)患者，尤其是惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，隨著病灶組織的不斷生長，將會直接損傷甲狀腺的正常組織解剖結(jié)構(gòu)與功能[9]。同時(shí)，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)生長過程中可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加快甲狀腺組織的壞死，激活甲狀腺上皮細(xì)胞，并在最終釋放出大量的Tg，導(dǎo)致血清中Tg水平升高[10]。本研究中，97例甲狀腺結(jié)節(jié)患者經(jīng)病理組織檢查確診良性結(jié)節(jié)76例，占78.35%；確診惡性結(jié)節(jié)21例，占21.65%。惡性組TgAb、Tg及TSH水平均高于良性組（P＜0.05）。本研究結(jié)果可見，TgAb、Tg及TSH水平在惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中表達(dá)異常，能為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。TgAb是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中常見的自身抗體之一，而Tg是TgAb的靶抗原。有研究表明，Tg與TgAb相互結(jié)合后，通過細(xì)胞膜表面能與IgFc片段結(jié)合，F(xiàn)c受體（the Fc receptor ）與結(jié)合的抗體相互作用，可激活自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK），直接攻擊和殺傷靶細(xì)胞，從而使甲狀腺細(xì)胞受到破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能異常，進(jìn)而誘發(fā)各種甲狀腺疾病[11]。馬磊等[12]研究表明，TgAb表達(dá)水平與甲狀腺組織的損傷存在緊密的聯(lián)系，能在一定程度上確定患者是否患有甲狀腺疾病。本研究中，惡性組TgAb、Tg、TgAb+Tg陽性率高于良性組（P＜0.05）。研究結(jié)果可見，TgAb及TgAb+Tg在惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中陽性率較高。由于TgAb是自身免疫性甲狀腺疾病患者常見的自身抗體，主要源于甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞，多為IgG型，TgAb的產(chǎn)生有賴于自身抗原Tg的持續(xù)存在，同時(shí)具有較高水平的TgAb，將會對血清Tg檢測結(jié)果產(chǎn)生影響，可能導(dǎo)致Tg假陰性結(jié)果，使得Tg單項(xiàng)指標(biāo)并不能作為良惡性結(jié)節(jié)的鑒別指標(biāo)，更常作為惡性結(jié)節(jié)術(shù)后患者隨訪監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo)。因此，預(yù)測良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)并對患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，TgAb、TgAb+Tg檢測價(jià)值更高。而TSH屬于人體腺垂體分泌的一種激素，能刺激上皮細(xì)胞活性，亦可控制、調(diào)節(jié)甲狀腺功能作用，是臨床上甲狀腺疾病診斷的重要指標(biāo)。楊坤等[13]研究表明，TSH在人體中能與TSH相關(guān)受體相互結(jié)合，刺激腺苷酸環(huán)化酶生物學(xué)活性，可引起環(huán)磷酸腺苷水平升高，增加甲狀腺癌的發(fā)生。因此，對于惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，將會引起體內(nèi)TSH水平持續(xù)升高，其水平能預(yù)測復(fù)發(fā)率、病死率，為臨床治療方案的擬定提供參考依據(jù)。本研究中，ROC曲線表明，TgAb、Tg及TSH聯(lián)合檢測用于良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中的鑒別診斷靈敏度、特異度高于單一TgAb、Tg及TSH指標(biāo)，TgAb+Tg+TSH聯(lián)合檢測的AUC值最大，后依次為TgAb+Tg、TgAb、Tg、TSH，從本研究結(jié)果看出，TgAb、Tg及TSH聯(lián)合檢測能提高良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診斷鑒別效能，有助于對惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床早期診斷。因此，臨床上對于疑似惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)加強(qiáng)患者TgAb、Tg及TSH水平測定，發(fā)揮多項(xiàng)檢測指標(biāo)的聯(lián)合作用，必要時(shí)行病理組織檢查，幫助其早期確診，指導(dǎo)患者后續(xù)治療。

綜上所述，TgAb、Tg及TSH在惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中表達(dá)異常，且甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者常伴有TgAb聯(lián)合Tg陽性率升高，三者聯(lián)合檢測能獲得較高的鑒別診斷效能，可為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。由于納入的惡性甲狀腺結(jié)節(jié)病例數(shù)量較少、疾病類型不足，本研究可能有局限性，由此為了獲得更為符合實(shí)際的結(jié)果下，還需擴(kuò)大數(shù)量及類型，增加隨訪，進(jìn)一步論證TgAb、Tg及TSH檢測對良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床鑒別診斷價(jià)值。