創(chuàng)傷患者急性創(chuàng)傷性凝血病的影響因素及治療

吳玲玲 謝仁偉 魏祥坤 李麗群 盛伊蘭 鄭寶梅

根據(jù)調(diào)查顯示，創(chuàng)傷引起的大出血是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因[1]。這對醫(yī)療系統(tǒng)有著很大社會影響，且增加了財政負(fù)擔(dān)。創(chuàng)傷后急性凝血病的發(fā)病率相當(dāng)高，它被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的獨立因素[2]。急性創(chuàng)傷性凝血?。╝cute traumatic coagulation， ATC）會顯著增加失血量。它的存在與較高的死亡率和較高的輸血需求緊密相關(guān)[3-4]。若能在早期了解認(rèn)識ATC的高危風(fēng)險因素，并在創(chuàng)傷后準(zhǔn)確識別并做出及時處理，將會對患者的救治產(chǎn)生積極的作用。ATC的治療通常是通過輸注異基因血液制品來替代凝血的關(guān)鍵成分。目前的證據(jù)表明，冷沉淀和纖維蛋白原成分在創(chuàng)傷復(fù)蘇中起著基礎(chǔ)性作用。直到最近，冷沉淀還是最重要的心臟外科患者獲得性低纖維蛋白原血癥的唯一有效治療方法[5]。目前，冷沉淀仍然是創(chuàng)傷患者補(bǔ)充纖維蛋白原的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法。因此，本研究主要是探究ATC的高危風(fēng)險因素，以及冷沉淀聯(lián)合輸血在創(chuàng)傷患者ATC的治療上的臨床應(yīng)用，為其早期預(yù)防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月—2021年9月因嚴(yán)重急性創(chuàng)傷來福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院治療的300例患者為此次研究對象，根據(jù)觀察判斷患者是否出現(xiàn)ATC將其分為非ATC組與ATC組，其中ATC 110例，非ATC組190例。兩組之間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。通過連續(xù)非概率抽樣選擇，ATC患者被連續(xù)隨機(jī)分配到觀察組（n=55）和對照組（n=55）。兩組之間一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者從受到創(chuàng)傷到安排入院治療時間不超過24 h。（2）創(chuàng)傷嚴(yán)重程度得分（injury severity score，ISS）超出16分[6]。（3）患者的一般資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肝、腎、肺、心等重要器官功能紊亂或凝血功能異常的患者。（2）目前因某些疾病等因素正在使用免疫抑制劑的患者。（3）孕產(chǎn)婦或者處于哺乳期的患者。（4）既往有酗酒史的患者。

對于ATC的判定應(yīng)符合其判定條件[5]：（1）凝血酶原時間（prothrombin time，PT）超過18 s.（2）部分活化凝血活酶時間（aqueous two-phase partitioning，APTT）超過60 s。（3）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.6。整個研究過程都是保密的，且所有知情同意已從患者或其親屬處獲取。

1.2 方法

對于ATC患者，當(dāng)患者入院后，對于年齡超過18歲且根據(jù)臨床證據(jù)和生命體征被認(rèn)為需要輸血的鈍性多發(fā)傷患者，根據(jù)高級創(chuàng)傷生命支持方案開始診斷和治療措施，并立即為患者輸注懸浮紅細(xì)胞。此外，對照組繼續(xù)按照常規(guī)的診療措施進(jìn)行治療。觀察組在對照組的常規(guī)治療同時抽取血樣并送往實驗室檢測纖維蛋白原水平。如果報告患者的FIB含量低于200 mg/dL，則給患者輸注冷沉淀，并后期根據(jù)患者FIB具體含量進(jìn)行補(bǔ)充。所有患者均需監(jiān)測凝血功能，并根據(jù)具體狀況及時輸注紅細(xì)胞懸液、血漿以及血小板等。

1.3 觀察指標(biāo)

比較非ATC組和ATC組患者的一般資料，損傷原因差異，血常規(guī)指標(biāo)（血紅蛋白和血小板含量）、ISS評分，急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、是否出現(xiàn)酸中毒（pH低于7.35）、低體溫（體溫低于35℃）或者堿缺失（≥6 mol/L） 現(xiàn)象及比例，是否出現(xiàn)嚴(yán)重顱腦損傷，格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）評分（≤6分）大小以及休克情況（≥1）差異。并將統(tǒng)計值P＜0.05的自變量進(jìn)一步進(jìn)行回歸分析。對于ATC患者，對比記錄觀察組和對照組患者之間凝血功能及臨床結(jié)局差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件來分析，兩組之間的單因素分析和臨床結(jié)局中的計數(shù)資料以n（%）表示，并采用χ2檢驗；而單因素分析中計量資料，凝血功能指標(biāo)比較以及臨床結(jié)局中的其他計量結(jié)果以（±s）表示，采用t檢驗，多因素分析采用二元Logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性創(chuàng)傷患者ATC的單因素分析

300例創(chuàng)傷患者中，有110例出現(xiàn)ATC，非ATC組和ATC組患者的性別、年齡、損傷原因之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；非ATC組患者ISS評分，血紅蛋白及血小板含量，APACHE Ⅱ評分明顯優(yōu)于ATC組，而且發(fā)生酸中毒，低體溫，堿缺失，休克指數(shù)≥1，合并顱腦損傷以及GCS評分低于6的比例明顯較ATC組患者低。見表1。

表1 急性創(chuàng)傷患者非ATC組與ATC組單因素分析

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.2 急性創(chuàng)傷患者ATC多因素分析

對表2中兩組間有顯著差異的自變量采用二元Logistic回歸分析，計數(shù)指標(biāo)“有”賦值為1，“無”為0，對連續(xù)變量通過平均數(shù)確定最佳截斷值，ISS評分、血紅蛋白、血小板、APACHE II評分的最優(yōu)截斷值分別為32.62，108.04 g/L、15.96×109/L、14.86，賦值情況見表2。即血紅蛋白，0 為≥ 108.04 g/L，1 為＜108.04 g/L ；血小板，0 為≥15.96×109/L，1 為＜ 15.96×109/L ；ISS 評分，0 為＜ 32.62分，1 為≥ 32.62分 ；APACHE Ⅱ評分，0 為＜ 14.86分，1 為≥14.86分。由表2可知，急性創(chuàng)傷患者低體溫，酸中毒，GCS評分低于8，堿缺失以及合并顱腦損傷均是ATC的獨立危險因素。

表2 急性創(chuàng)傷患者ATC多因素分析

2.3 不同治療方式患者凝血功能差異

兩組患者治療前凝血功能未出現(xiàn)明顯差異，治療后均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，而觀察組患者接受冷沉淀治療后，凝血功能各指標(biāo)明顯優(yōu)于單純接受常規(guī)治療的對照組患者。見表3。

表3 （續(xù)）

表3 不同治療方式患者凝血功能差異（±s）

表3 不同治療方式患者凝血功能差異（±s）

2.4 兩組急性凝血病患者臨床結(jié)局

接受冷沉淀治療的患者在住院的最初24 h內(nèi)所需的懸浮紅細(xì)胞顯著減少。此外，接受冷沉淀治療組的死亡率和住院時間也較低。但他們術(shù)后出現(xiàn)感染、深靜脈血栓、肺栓塞以及敗血癥病例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 （續(xù)）

表4 兩組患者臨床結(jié)局

3 討論

ATC是由創(chuàng)傷和出血引起的，它是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，涉及凝血因子、C蛋白、血小板和內(nèi)皮功能障礙，但其生理病理學(xué)尚不清楚[7]。許多因素，如出血后凝血因子的丟失、液體療法和輸血導(dǎo)致的凝血因子濃度降低、低溫和酸血癥后凝血蛋白酶的功能障礙，最后，組織灌注不足和直接組織創(chuàng)傷被認(rèn)為是導(dǎo)致這些功能障礙的原因[7]。若能及早了解創(chuàng)傷性凝血病的相關(guān)危險因素并做出妥善處理，將會大大改善創(chuàng)傷患者的臨床結(jié)局。而本研究發(fā)現(xiàn)，急性創(chuàng)傷患者低體溫、酸中毒、GCS評分＜6分、堿缺失≥6 mol/L、合并顱腦損傷以及較低的血小板含量均是ATC的獨立危險因素。創(chuàng)傷患者出現(xiàn)體溫過低會使其凝血功能發(fā)生異常，使血小板含量降低和功能抑制， 并使得纖維蛋白原發(fā)生溶解，血液更加黏稠，從而極大增加多種器官出現(xiàn)功能異常的概率，而使創(chuàng)傷患者體溫恢復(fù)有利于抑制ATC的發(fā)生。而創(chuàng)傷患者酸中毒也時有發(fā)生，導(dǎo)致酸中毒的原因較多，如大量血液丟失導(dǎo)致患者休克后組織灌注不足等。酸中毒會抑制患者體內(nèi)凝血因子的功能，促使FIB發(fā)生降解，患者不能正常凝血使得血液流失增加，嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致患者死亡。因此針對創(chuàng)傷患者也需要關(guān)注其酸中毒情況并及時糾正。

ATC對于創(chuàng)傷患者危害較大，因此找到有效的臨床治療方式尤為重要，纖維蛋白原與出血緊密相關(guān)[8]，其在凝血過程中起著關(guān)鍵作用，因此維持足夠數(shù)量的纖維蛋白原是獲得性低纖維蛋白原血癥患者獲得滿意止血效果的關(guān)鍵步驟。到目前為止，已經(jīng)提出了3種替代纖維蛋白原的來源，包括纖維蛋白原濃縮物、新鮮冷凍血漿和冷沉淀。治療無控制出血患者獲得性低纖維蛋白原血癥的潛在選擇包括使用冷沉淀或纖維蛋白原替代療法[9]。最近的研究表明，院前冷沉淀和纖維蛋白原給藥也有助于對抗創(chuàng)傷誘導(dǎo)的凝血病。纖維蛋白原濃縮物缺乏VWF、因子VIII、因子XIII和纖維連接蛋白可能會降低其止血效果，尤其是在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和左心室輔助裝置患者體外循環(huán)持續(xù)時間較長的情況下，且纖維蛋白原濃縮物成本更高。冷沉淀中含有豐富的纖維蛋白原和凝血因子，其療效被認(rèn)為主要是由于糾正了低纖維蛋白原水平，后者被證明與創(chuàng)傷患者較高的死亡率相關(guān)。纖維蛋白原缺乏通常是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的初始異常。當(dāng)比較纖溶表型時，46%的患者出現(xiàn)纖溶性關(guān)閉。這與死亡率增加有關(guān)[4]。而冷沉淀的輸入能為患者提供豐富的纖維蛋白原和凝血因子。有研究提出，F(xiàn)IB能明顯提高ATC患者的凝血功能，增加ATC患者存活率，且可以減少患者在重癥監(jiān)護(hù)室的治療時間[10]。及時將冷沉淀納入伴有低纖維蛋白原血癥的出血患者的輸血方案，可以減輕與輸血相關(guān)的不良事件，并改善患者預(yù)后[11]。有研究顯示，需要接受輸血的穿透性創(chuàng)傷患者早期接受冷沉淀治療后死亡率較未接受冷沉淀治療的患者低，但院內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生并未出現(xiàn)顯著差異[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，需要輸血的多發(fā)性創(chuàng)傷患者接受冷沉淀與只輸入紅細(xì)胞的對照組相比，治療后凝血功能恢復(fù)更好，在最初24 h內(nèi)接受輸血和靜脈輸液的比率、患者死亡率和住院時間顯著降低。此外，這些患者感染并發(fā)癥、敗血癥、深靜脈血栓、肺栓塞的發(fā)生率與對照組并無明顯差異。在本研究中，輸注冷沉淀組的患者住院時間明顯短于對照組。這與其他一些研究的結(jié)果類似，即人纖維蛋白原的補(bǔ)充可以減少ATC患者的住院時間及費用[13-14]。這項研究中，接受冷沉淀治療的患者和對照組相比死亡率顯著降低（大約為其1/3）。也有研究指出，早期冷沉淀給藥對需要輸血的穿透性與鈍性創(chuàng)傷患者對死亡率影響并不一致[12]，且關(guān)于輸注冷沉淀和其他血液制品對創(chuàng)傷患者不同結(jié)局的影響，各種研究仍然存在重大矛盾。這些差異可能是由不同中心的研究類型、研究人群和不同治療方案的差異造成的。需要在這方面進(jìn)行系統(tǒng)的回顧和薈萃分析進(jìn)一步得出可靠結(jié)論。

綜上所述，急性創(chuàng)傷患者低體溫、酸中毒、GCS評分＜6分、堿缺失≥6 mol/L以及合并顱腦損傷均是ATC的獨立危險因素，冷沉淀聯(lián)合輸血治療ATC療效顯著。但需要進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)的回顧和薈萃分析得出可靠結(jié)論，以便于臨床推廣使用。