心房顫動(dòng)患者合并抑郁狀態(tài)的研究進(jìn)展

張 博 張智勇 李奕宏 李襯襯 金一諾

1 佳木斯大學(xué)研究生部 154007； 2 無(wú)錫市人民醫(yī)院健康管理中心； 3 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)二科

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation，AF)是最常見(jiàn)的心律失常形式之一，影響全球近6 000萬(wàn)人口[1]，其發(fā)病率和患病率在過(guò)去20年中幾乎呈線性增長(zhǎng)，AF相關(guān)死亡人數(shù)也顯著增加?；谏鐣?huì)人口增長(zhǎng)和老齡化進(jìn)程加快，在未來(lái)30年中AF的危害性將持續(xù)增加。到2050年，AF或許導(dǎo)致42.7萬(wàn)人死亡，而其發(fā)病率和患病率也將增加63%，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。在臨床上有20%～30%的抑郁狀態(tài)患者為慢性病程，造成長(zhǎng)期慢性疾病的預(yù)后更差[3]。大量報(bào)道提出了AF與抑郁狀態(tài)之間存在相互關(guān)聯(lián)的假設(shè)，證明兩者相互促進(jìn)，極大地降低了患者的生活質(zhì)量。本文旨在闡述近年來(lái)AF患者合并抑郁狀態(tài)的現(xiàn)狀、患者的抑郁狀態(tài)對(duì)AF病情的影響及兩者之間相關(guān)的主要病理生理機(jī)制，為AF患者合并抑郁狀態(tài)的管理提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 AF患者合并抑郁狀態(tài)的現(xiàn)狀

在當(dāng)前的生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式下，患者健康管理過(guò)程中的心理狀態(tài)開(kāi)始受到廣泛的關(guān)注，越來(lái)越多的研究對(duì)AF患者進(jìn)行抑郁狀態(tài)的篩查和評(píng)估。Rewiuk等[4]研究結(jié)果表明參與者自我報(bào)告的AF病史增加其42%的抑郁狀態(tài)發(fā)生率，多因素回歸分析表明AF是抑郁狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，該研究還表明AF是除卒中外抑郁狀態(tài)的最強(qiáng)心血管危險(xiǎn)因素。Polikandrioti等[5]采用訪談法，使用醫(yī)院焦慮和抑郁量表對(duì)170名確診為永久性AF的患者進(jìn)行抑郁狀態(tài)評(píng)估，結(jié)果表明20.2%的患者患有高度抑郁狀態(tài)。隨后，其在另一項(xiàng)研究中再次使用該量表對(duì)215名AF住院患者進(jìn)行抑郁狀態(tài)的問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果表明29.5%的患者受到抑郁狀態(tài)的困擾[6]。上述研究結(jié)果表明抑郁狀態(tài)是AF常見(jiàn)的合并癥，然而，近半數(shù)的AF患者對(duì)自身的抑郁狀態(tài)并不知情[7]。因此，在AF患者的管理過(guò)程中，有必要對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)的抑郁狀態(tài)篩查和評(píng)估，這將有助于高危人群的及時(shí)檢出，做到防治結(jié)合，守護(hù)患者身心健康。

2 抑郁狀態(tài)與AF之間的關(guān)系

2.1 抑郁狀態(tài)對(duì)AF發(fā)生的影響 AF和抑郁狀態(tài)之間的關(guān)系是雙向的，在AF增加患者抑郁狀態(tài)發(fā)生率的同時(shí)，患者的抑郁狀態(tài)也增加AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[8]納入500余萬(wàn)人，其中有近15萬(wàn)人曾被診斷為抑郁癥。隨訪期間，不伴抑郁狀態(tài)的人被診斷為AF的發(fā)生率為1.86/(1 000人·年)；在伴有抑郁狀態(tài)的人中，發(fā)生率為4.37/1 000人年，證明抑郁狀態(tài)與新發(fā)AF的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且上述研究結(jié)果在10年的隨訪中顯示出穩(wěn)定的差異。此外，該研究中有5萬(wàn)余人的抑郁狀態(tài)反復(fù)發(fā)作，這些人群新發(fā)AF的發(fā)生率為5.55/(1 000人·年)，表明抑郁狀態(tài)反復(fù)發(fā)作的人新發(fā)AF的風(fēng)險(xiǎn)更高。Fenger-Gr?n等[9]按1∶5的比例比較了2000—2013年間所有開(kāi)始抗抑郁藥物治療的丹麥人與普通人群的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示0.4%的患者在抗抑郁藥物治療前30d至治療后30d期間被診斷為AF。Cox回歸分析表明在第1個(gè)月內(nèi)，抗抑郁藥物治療使發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，然而，在開(kāi)始抗抑郁藥物治療前1個(gè)月，發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)更高。但該關(guān)聯(lián)在抗抑郁藥物治療開(kāi)始后2～12個(gè)月內(nèi)逐漸減弱。Garg等[10]研究結(jié)果Cox回歸分析表明抑郁狀態(tài)和使用抗抑郁藥物分別與發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)增加34%和36%相關(guān)。根據(jù)上述研究結(jié)果表明患者的抑郁狀態(tài)將有助于AF的發(fā)生。因此，在關(guān)注AF相關(guān)軀體風(fēng)險(xiǎn)因素和不良生活方式的同時(shí)，患者的心理風(fēng)險(xiǎn)因素可能需要得到同樣的注意，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，減少抑郁狀態(tài)對(duì)患者的負(fù)面影響，真正做好患者的健康“守門(mén)人”。

2.2 抑郁狀態(tài)對(duì)癥狀負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量的影響 患者的抑郁狀態(tài)與AF患者的癥狀負(fù)擔(dān)之間有著重要的相關(guān)性。眾所周知，AF易伴有虛弱等合并癥，因此除AF自身癥狀之外，抑郁狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致AF的合并癥相關(guān)癥狀加重。Zenger等[11]研究結(jié)果多因素分析表明患者的抑郁狀態(tài)是AF癥狀?lèi)夯奈ｋU(xiǎn)因素。Uchmanowicz等[12]使用蒂爾堡虛弱指數(shù)、老年抑郁量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表分別評(píng)估了老年AF患者虛弱狀態(tài)與抑郁狀態(tài)。結(jié)果表明老年AF患者普遍伴有虛弱狀態(tài)，此外，老年抑郁量表表明51%的AF患者伴有抑郁狀態(tài)，醫(yī)院焦慮抑郁量表顯示調(diào)查的患者中28%伴有抑郁狀態(tài)。單因素分析結(jié)果表明抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度與總體以及身體和社會(huì)方面的更嚴(yán)重的虛弱狀態(tài)呈顯著正相關(guān)。多因素線性回歸分析表明AF患者的老年抑郁量表評(píng)分可以預(yù)測(cè)虛弱狀態(tài)。該研究證明抑郁狀態(tài)可能導(dǎo)致老年AF患者虛弱狀態(tài)的發(fā)生或加重虛弱狀態(tài)相關(guān)的癥狀。抑郁狀態(tài)同樣影響患者的生活質(zhì)量。Gisi等[13]對(duì)260名參與者分別進(jìn)行抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量的評(píng)估，多因素線性回歸分析提示伴有中度抑郁狀態(tài)的患者生活質(zhì)量評(píng)分顯著降低。而且患者健康問(wèn)卷評(píng)分每增加1分，生活質(zhì)量總分和單項(xiàng)領(lǐng)域得分都將持續(xù)下降。一項(xiàng)大型多中心前瞻性研究中，Abu等[14]對(duì)≥65歲的AF患者進(jìn)行了超過(guò)1年的隨訪，約1/4的患者報(bào)告有輕度/中度的焦慮或抑郁狀態(tài)，使用AF特異性生活質(zhì)量量表評(píng)估患者的生活質(zhì)量，結(jié)果表明20%的患者發(fā)生具有臨床意義的總體生活質(zhì)量減低。多因素回歸分析結(jié)果表明有輕度/中度抑郁狀態(tài)的患者比沒(méi)有抑郁狀態(tài)的患者更有可能經(jīng)歷有臨床意義的生活質(zhì)量下降。

2.3 抑郁狀態(tài)對(duì)干預(yù)措施的影響 華法林在AF抗凝方面效果顯著，但相關(guān)研究表明抑郁狀態(tài)會(huì)影響其療效且增加出血合并癥等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Rizzi等[15]研究結(jié)果顯示不伴抑郁狀態(tài)的患者平均治療范圍內(nèi)時(shí)間(Time in therapeutic range，TTR)為60%，而伴有抑郁狀態(tài)者為54%，此外，后者TTR<50%的可能性是前者的1.3倍，并且伴有抑郁狀態(tài)的患者更有可能處于最低(≤25%)TTR范圍，降低華法林的治療效果。Michal等[7]研究結(jié)果顯示患者抑郁狀態(tài)的發(fā)生率為16.2%，且抑郁狀態(tài)與較低的TTR值和治療性國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值高于目標(biāo)范圍的頻率更高有關(guān)。Cox多因素回歸分析表明抑郁狀態(tài)是AF患者臨床相關(guān)出血和全因死亡率的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)(獨(dú)立于生物和社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)因素)，具有臨床顯著抑郁狀態(tài)的個(gè)體臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)增加57%且個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加54%。相較不伴有抑郁狀態(tài)的個(gè)體，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.77倍，且每增加1分，死亡率就會(huì)增加22%。此外，Park等[16]研究結(jié)果表明患者的抑郁狀態(tài)會(huì)影響其服藥依從性，抑郁程度越高，服藥依從性越差。

新型口服抗凝藥是目前臨床上廣泛應(yīng)用的預(yù)防血栓形成的藥物，在引入新型口服抗凝藥后，口服抗凝藥的總體使用率顯著增加，且與抑郁狀態(tài)相關(guān)的口服抗凝藥治療使用不足的情況有所減少[17]，但其影響仍然不能被忽略。Jaakkola等[18]納入2007—2018年期間在芬蘭確診AF且伴有抑郁狀態(tài)的患者，評(píng)估抑郁狀態(tài)是否影響AF患者開(kāi)始口服抗凝藥(尤其是新型口服抗凝藥)的治療。研究結(jié)果表明在整個(gè)隨訪期間，盡管口服抗凝藥覆蓋率顯著提高，但伴有抑郁狀態(tài)的患者與不伴抑郁狀態(tài)的患者相比，口服抗凝藥的使用率始終較低。Teppo等[19]研究結(jié)果表明隨著時(shí)間的推移，使用新型口服抗凝藥的持續(xù)性顯著降低，尤其是在伴有抑郁狀態(tài)的患者中。該研究還表明患者在中斷口服抗凝藥治療后，與不伴抑郁狀態(tài)的患者相比，伴有抑郁狀態(tài)的患者不太可能恢復(fù)口服抗凝藥(無(wú)論是華法林還是新型口服抗凝藥)的使用，進(jìn)一步降低了伴有抑郁狀態(tài)患者的口服抗凝藥總覆蓋率。

導(dǎo)管消融治療是目前AF患者的有效治療措施，但相關(guān)研究表明抑郁狀態(tài)會(huì)對(duì)其治療后的結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面的影響。Jia等[20]的一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究，335名接受AF導(dǎo)管消融術(shù)且在空白期沒(méi)有早期復(fù)發(fā)的患者被納入分析，結(jié)果表明伴有抑郁狀態(tài)者心律失常復(fù)發(fā)率明顯高于不伴抑郁狀態(tài)的患者。此外，Risom等[21]研究結(jié)果表明高度抑郁狀態(tài)與AF急性再入院相關(guān)。

總體而言，無(wú)論是直接或間接影響，患者的抑郁狀態(tài)都在一定程度上加重患者的癥狀，降低了患者的生活質(zhì)量及治療效果，強(qiáng)調(diào)在AF患者管理中針對(duì)抑郁狀態(tài)的必要性。

3 AF合并抑郁狀態(tài)的機(jī)制

在AF合并抑郁狀態(tài)的機(jī)制方面，目前大多數(shù)研究工作集中在炎癥及自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)上。AF和抑郁狀態(tài)的發(fā)生具有共同的炎癥標(biāo)志物參與，且抑郁狀態(tài)可以進(jìn)一步促進(jìn)炎癥標(biāo)志物的水平增加，為AF的維持提供有利的條件。Ye等[22]研究結(jié)果表明與對(duì)照組相比，伴有抑郁狀態(tài)的患者C反應(yīng)蛋白濃度升高，具有疾病特異性和性別特異性且呈線性相關(guān)。Lamers等[23]研究結(jié)果表明患者的抑郁狀態(tài)和白細(xì)胞介素-6之間存在一致的橫斷面關(guān)聯(lián)，伴有抑郁狀態(tài)的患者白細(xì)胞介素-6水平高于對(duì)照組。此外，縱向分析結(jié)果表明較高的白細(xì)胞介素-6水平可預(yù)測(cè)女性患者的慢性病程，白細(xì)胞介素-6基線水平較高的患者發(fā)生抑郁狀態(tài)慢性化的風(fēng)險(xiǎn)更大。Tanaka等[24]的一項(xiàng)前瞻性研究中，參與者在基線時(shí)均沒(méi)有AF史，隨訪期間發(fā)現(xiàn)了127例新發(fā)AF病例，Cox多因素回歸分析表明高敏C反應(yīng)蛋白水平升高與AF風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡也是導(dǎo)致AF發(fā)生的一個(gè)重要原因，Wessel等[25]研究結(jié)果表明以高交感神經(jīng)活動(dòng)和低迷走神經(jīng)活動(dòng)為主要特征自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡與AF的發(fā)生和維持密切相關(guān)。此外，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡預(yù)示著隨后較高水平的C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6，炎癥標(biāo)志物也可以預(yù)測(cè)隨后的自主神經(jīng)活動(dòng)[26]。自主神經(jīng)系統(tǒng)作為炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能有利于AF合并抑郁狀態(tài)的患者治療。Deng等[27]研究結(jié)果表明經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激通過(guò)增加乙酰膽堿分泌而減少了炎癥。Stavrakis等[28]研究納入54名術(shù)后患者，并被隨機(jī)分配到低水平迷走神經(jīng)刺激組和對(duì)照組。隨訪中，與對(duì)照組相比，低水平迷走神經(jīng)刺激組的術(shù)后AF發(fā)生率顯著降低且炎癥標(biāo)志物顯著減少。隨后，Stavrakis等[29]在門(mén)診進(jìn)行了無(wú)創(chuàng)性低水平迷走神經(jīng)刺激的隨機(jī)臨床研究，53名陣發(fā)性AF患者被隨機(jī)分組，接受為期6個(gè)月的隨訪。接受低水平迷走神經(jīng)刺激的患者與對(duì)照組相比，AF負(fù)擔(dān)降低了85%。值得注意的是，這些患者的炎癥標(biāo)志物水平也有所下降，顯示出了抗炎作用。

綜上所述，AF合并抑郁狀態(tài)十分常見(jiàn)。抑郁狀態(tài)獨(dú)立于主要的軀體危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)AF的發(fā)生，降低AF患者的生活質(zhì)量且參與AF長(zhǎng)期慢性病程的預(yù)后。AF與抑郁狀態(tài)之間的病理生理機(jī)制尚不完全明確，但炎癥和自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡很可能充當(dāng)了兩者之間的重要連接橋梁?？偠灾?，患者的抑郁狀態(tài)在疾病轉(zhuǎn)歸中的作用日益凸顯，因此，在未來(lái)的研究中，應(yīng)將抑郁等心理風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查和干預(yù)納入AF患者的管理中，多角度地考慮疾病發(fā)展過(guò)程中并存的風(fēng)險(xiǎn)因素,可能有助于優(yōu)化AF患者的臨床結(jié)局。