基于關聯(lián)法則和網(wǎng)絡藥理學探討我院蒼耳子治療鼻病的配伍減毒機制預測

卓少華,林曉敏,孫麗映,郭 林,鄭俊德,丘遠聰,洪懷章

(惠州市第一人民醫(yī)院,廣東 惠州 516001)

鼻病是我院中醫(yī)科優(yōu)勢特色治療的疾病之一,在治療方法上已獲得一項專利。而蒼耳子被廣泛運用于急慢性鼻炎等常見和疑難病癥等鼻病的治療,據(jù)2015年版《中國藥典》(一部)記載,蒼耳子性溫、味辛苦,有毒,為保障有效應用和療效發(fā)揮,對其配伍減毒研究勢在必行。本文通過整理含有蒼耳子的鼻病治療處方,運用關聯(lián)分析處方中與蒼耳子同時出現(xiàn)概率較高頻率的藥對,利用網(wǎng)絡藥理學預測其肝毒性減低的可能機制,由此推薦鼻病治療的藥對,以期為臨床用藥降低不良反應提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取2021年2月至2022年2月我院蒼耳子復方治療鼻病處方200例,通過Aprioris算法匯總并分析處方證素、病位、歸經(jīng)、聚類等。

1.2 關聯(lián)法則分析

將200張?zhí)幏街谢颊哂盟幥闆r、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型等利用Excel整理,利用Python分析,排除標準中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型填寫不完整的處方。統(tǒng)計各因素中關聯(lián)頻次排前3名規(guī)則,經(jīng)中醫(yī)證候與中藥三階關聯(lián)規(guī)則分析,得出結果集中在蒼耳子→白芷、蒼耳子→辛夷、蒼耳子→半夏、蒼耳子→川芎、蒼耳子→薄荷五組藥對,鼻病的辯型中以痰濕阻結的頻次最高,以蒼耳子→白芷藥對出現(xiàn)的評率最高,見表1。

表1 中醫(yī)證候、中藥三聯(lián)關聯(lián)規(guī)則分析

2 結果

2.1 蒼耳子毒性成分的收集及肝毒性機制的預測分析

通過中藥與化學成分數(shù)據(jù)庫(http://www.organchem.csdb.cn/)選擇中藥成分毒副作用數(shù)據(jù)庫獲取蒼耳子肝毒性成分。鑒于蒼耳子的活性成分具有“毒-效”二重性,蒼耳子的毒性成分收集還需從文獻[6-11]報道及中藥數(shù)據(jù)庫分析平臺(TCMSP,https://tcmsp-e.com/)等數(shù)據(jù)庫,得出肝毒性成分,結果見圖1。利用Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)獲取交集靶點,將交集靶點導入STRING數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)分析,進行PPI網(wǎng)絡分析,預測出蒼耳子的肝毒性發(fā)生機制的預測。預測結果顯示蒼耳子的肝毒性成分主要為Atractyloside A、Hydroquinone、Xanthati、Moupinamide、Cynarin(e)、aloe-emodin,KEGG通路,主要涉及糖尿病并發(fā)癥中AGE-RAGE信號通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、癌癥微RNA(MicroRNAs in cancer)、動脈粥樣硬化流體剪切應(Fluid shear stress and atherosclerosis)、內(nèi)分泌抵抗(Endocrine resistance)、化學致癌激活受體(Chemicalcarcinogenesis-receptor activation)等。特別是AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications 通路,對于蒼耳子對肝臟糖的影響實驗有報道蒼術苷在動物的體內(nèi)毒性實驗表明蒼術苷可抑制糖異化,抑制糖原合成,在低血糖階段迅速的降低輸送給大腦的葡萄糖,引起低血糖等一系列急性病癥反應[1-2];MicroRNAs in cancer通路可使癌細胞增殖、凋亡、侵襲及遷移[3-6];Fluid shear stress and atherosclerosis通路,當血流剪切應力小于4dyn/cm2時,血管內(nèi)皮細胞會促進增生、攝取脂質及使紅細胞黏附,最終發(fā)生動粥樣脈硬化[7-8]。

圖1 活性成分與蛋白靶點PPI網(wǎng)絡圖

圖2 KEGG富集圖

2.2 白芷對蒼耳子影響肝毒性機制的護肝通道預測分析

白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點共有12個,見圖3。其護肝通道預測主要為作用于Neuroactive ligand-receptor interaction神經(jīng)活性配體-受體相互作用、ovarian steroidogenesis卵巢類固醇生成等通道。

圖3 白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點

3 討論

本研究通過運用關聯(lián)規(guī)則Apriori算法整理,在我院中開展以蒼耳子治療下,在各種證型的鼻病中,所出現(xiàn)的高頻率藥對的分析下,其中發(fā)現(xiàn)以蒼耳子、白芷是出現(xiàn)最為高頻的結果,其次在相關藥物出現(xiàn)的頻率分析下,是為蒼耳子、辛夷,蒼耳子、法半夏,蒼耳子、川芎,蒼耳子、薄荷;而在疾病的病癥分型上,主要是以痰濕阻結證型最多見。而對于在藥物歸經(jīng)屬性的分析中,則以歸肺、胃、肝為主。蒼耳子屬于一種祛風濕中藥,主治:發(fā)散風寒,通鼻竅,祛風濕,止痛。此外,蒼耳草或全草亦可藥用,但蒼耳為有毒植物,以果實為最毒。由此在治療的計劑量上,需要保障其治療的效果要控制劑量。其中的川芎、薄荷則歸屬于肝經(jīng),由此在上述藥物的選擇上,則可作用于對于患者的肝功能發(fā)揮了較為理想的調(diào)節(jié)作用。曾有學者利用開展以實驗的相關研究分析下,報道了在中藥薄荷中,通過在薄荷提取物的分析下,是可達到對肝損傷的有較強的抗氧化能力的結果[9]。而對于在川芎防治肝纖維化的相關研究表明下,川芎達到護肝的作用機制分析下,是可能與大麻素受體相關信號通路相關,從而達到了對于肝星狀細胞增殖發(fā)揮了較為理想的抑制性作用[10],而在上述的這些研究分析下,則表明了在歸肝經(jīng)的藥物分析下,則可能是對肝臟中,發(fā)揮了有保護性的作用。而在藥物的分析上,白芷、辛夷、法半夏則主要是系歸肺、胃經(jīng),由此上述的藥物對于患者的肺部、胃部相關疾病的治療上,將獲得顯著的改善作用。而在馬藏[11]等對蒼耳子與辛夷配伍的研究中,在小鼠中探究急性毒性的研究下,其表明蒼耳子與辛夷開展以配伍的效果下,是可起到一定的對于增效減毒的作用;并且根據(jù)現(xiàn)代藥理研究下,在白芷中的有效成分分析中,其中的一種成分為歐芹素乙,則在藥理分析下,是具有較強的保肝作用,并可以減輕及緩解在肝臟中的顯微化進程[12]。而在這些報道的結果分析下,是表明了辛夷與白芷聯(lián)合的治療作用下,是可以發(fā)揮較為理想的有保肝性的作用效果,而通過了在本次研究分析下,通過了在網(wǎng)絡藥理學的預測分析上,開展以蒼耳子的藥源性肝毒機制的分析下,及開展對于在預測本院臨床中,對患者實施以蒼耳子的相關治療上,對于在鼻病中藥物治療的分析下,是相對使用頻率最高的藥物。而在白芷的分析下,是可以達到降低蒼耳子在治療上,所導致出現(xiàn)的一類藥源性肝毒的作用機制結果,其與競爭了機體中的神經(jīng)活性配體-受體、卵巢類固醇生成等通道的分析下,是一種相關的結果。

綜上所述,筆者認為關于臨床安全使用蒼耳子治療鼻病的配伍方向可以歸肺、胃經(jīng)增效減毒的辛夷、白芷為主;以歸肝經(jīng),疏肝養(yǎng)肝作用的藥物配伍祛濕化痰藥為輔,以安全有效治療鼻病。