中醫(yī)藥治療肺動脈高壓研究進展

蔡 然 宋 軼

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension，PH)是以肺部小動脈的收縮及血管結(jié)構(gòu)重塑、血栓形成、肺動脈壓升高(靜息時平均肺動脈壓≥25 mm Hg，1 mm Hg≈0.133 kPa)為主要病理改變的疾病，最終可導(dǎo)致右心室衰竭[1]，對患者的生命健康造成嚴重影響。PH的發(fā)生機制復(fù)雜，涉及肺血管舒縮功能障礙、血管結(jié)構(gòu)重建、免疫炎癥反應(yīng)等多種病理過程，多機制共同參與PH的發(fā)生發(fā)展。目前的治療藥物主要以舒張血管和抑制肺動脈平滑肌細胞增殖為主[2]，其價格昂貴，臨床依賴性強，因此尋求更有效的PH防治措施具有重要意義。

中醫(yī)藥具有多靶點、多機制的藥理作用特點，對PH的治療具有顯著的作用優(yōu)勢，研究表明中藥可通過改善肺血管內(nèi)皮細胞功能、抗肺動脈平滑肌細胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖、降低免疫炎癥反應(yīng)、擴張肺血管等途徑，在一定程度上緩解患者的臨床表現(xiàn)，改善患者心肺功能[3]。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的進一步發(fā)展，中醫(yī)藥在PH的防治中得到了更廣泛的推廣應(yīng)用。本文歸納分析了近年來中醫(yī)藥防治PH的研究進展并對其作用機制進行綜述。

1 中醫(yī)對PH病機的認識

中醫(yī)沒有明確記載肺動脈高壓的病名，后世醫(yī)家常根據(jù)其臨床癥狀將其歸屬于“喘證”“肺脹”“咳嗽”“胸痹”“痰飲”等范疇。PH病因病機復(fù)雜，總屬本虛標實，《靈樞·脹論》言其病因病機為“虛滿而喘咳”；巢元方在《諸病源候論·咳逆短氣候》中指出“微寒所傷”是此病的外因，而“肺本虛，氣不足”則是此病的內(nèi)因；張景岳在《景岳全書》中認為此病分為虛實兩端，將“邪氣實”及“元氣虛”歸為此病的重要病機；現(xiàn)在諸醫(yī)家結(jié)合古代對此病的認識以及各自的臨床診療經(jīng)驗，對PH的中醫(yī)病因病機提出了更詳細的理解，多數(shù)醫(yī)家論述PH病機多為正虛為本，邪實為標，疾病在本為元氣不足、大氣下陷、心氣虧損、肺腎氣虛或陰陽兩虛，疾病在標為氣滯血瘀、痰濁內(nèi)阻，治療原則當(dāng)根據(jù)疾病所處的不同階段，靈活辨證論治。

2 中藥單體

2.1 丹參素丹參素為丹參的主要水溶性活性成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制血栓形成、抗炎等藥理作用，能夠通過抑制PASMCs的增殖從而改善PH肺動脈血管重塑[6]；丹參素可通過調(diào)控信號傳導(dǎo)蛋白Smad3 micro RNA表達下調(diào)，并上調(diào)Smad7 micro RNA，抑制TGF-β1信號傳導(dǎo)途徑，從而發(fā)揮抗PH血管重塑作用。

2.2 丹參酮II A丹參的主要脂溶性組分為丹參酮II A，其水溶性衍生物—丹參酮II A磺酸鹽，已在臨床中廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮II A磺酸鹽可通過調(diào)控Akt信號通路，抑制PASMCs遷移及MMP-9的生物活性，抑制c-Jun磷酸化、NF-κB和AP-1 DNA 結(jié)合，從而降低右心室收縮壓，改善右心室以及外周肺血管重塑[7]，并可通過調(diào)控蛋白激酶G信號，進一步抑制PASMCs增殖，降低PH肺血管阻力[8]。

2.3 三七皂苷R1三七皂苷R1為中藥三七的皂苷類活性組分，具有活血止血的臨床功效。研究表明，三七皂苷R1對慢性低氧及野百合堿誘導(dǎo)的PH大鼠具有抑制肺動脈血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流并改善肺動脈重塑的作用[9]。

2.4 雷公藤甲素雷公藤甲素是雷公藤的主要藥理成分之一，屬于環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，具有祛風(fēng)通絡(luò)、消腫止痛的功效。雷公藤甲素可通過抑制博來霉素誘導(dǎo)的TGF-β表達，進而抑制慢性炎癥導(dǎo)致的肺纖維化，從而改善PH的進展[10]。研究表明，其具有調(diào)控血管免疫炎癥反應(yīng)的治療作用，并可通過減輕右心室肥厚、抑制血管內(nèi)皮細胞遷移率、改善血管生成等方面調(diào)控肺血管重構(gòu)，進而改善PH臨床癥狀[11,12]。

2.5 燈盞花素?zé)舯K花素是燈盞花中的黃酮類有效成分之一，主要包括燈盞乙素和少量燈盞甲素，具有擴張微血管、改善血流灌注、抗血栓等藥理作用[13]，其對肺動脈血管重塑的改善作用是通過抑制PASMCs增殖來實現(xiàn)的，并可通過調(diào)控血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、cAMP及cGMP，降低肺動脈收縮壓，改善PH患者臨床癥狀[14]。

2.6 苦參堿苦參堿是從苦參中提取出的喹喔啉生物堿，因其具有誘導(dǎo)凋亡和阻滯細胞周期的藥理作用，其臨床常用于抗腫瘤治療。研究表明，苦參堿可通過調(diào)控NF-κB p65信號通路，下調(diào)NF-κB、TNF-α和IL-1β等炎性因子的表達水平，抑制PH大鼠炎癥反應(yīng)[15]，并可通過調(diào)控eNOS生物活性，促進NO的生成和釋放，顯著抑制肺血管內(nèi)皮細胞損傷及PASMCs增殖，調(diào)控細胞凋亡改善PH病理變化[16,17]。

3 單味中藥

3.1 川芎川芎為臨床常用活血行氣中藥，其性溫味辛，含有苯酞類、萜烯類、有機酸及生物堿等多種類型的化學(xué)成分[18]。川芎廣泛應(yīng)用于心血管疾病的臨床治療，其主要活性成分川芎嗪可通過降低紅細胞比容、抑制血流動力學(xué)改變、改善患者的血管平滑肌重塑，并可抑制自由基的釋放、調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集、增強支氣管的舒縮功能、擴張心肌血管，緩解肺動脈壓力的病理性升高，進而緩解PH患者的臨床癥狀[19]。以川芎為主要成分的川芎平喘合劑可以通過調(diào)節(jié)RhoA/Rock信號通路主要成員Rock 1及Rock 2，顯著抑制慢性阻塞性肺疾病相關(guān)PH大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖，改善肺血管重塑，減輕右心室肥大程度[20]。

3.2 當(dāng)歸當(dāng)歸為臨床常用活血補血中藥，具有促進紅細胞生成、溶解血栓、改善血液循環(huán)等作用，其重要有效成分阿魏酸可參與調(diào)控花生四烯酸的生物代謝，抑制血小板聚集。研究表明，當(dāng)歸注射液可抑制缺氧條件下肺血管收縮，抑制肺小動脈血管管壁增厚，減少細胞核抗原增殖和增加iNOS的表達，改善慢性缺氧導(dǎo)致的PH病理改變，并可顯著改善慢性支氣管炎合并肺氣腫、肺動脈高壓患者的肺動脈高壓情況及心理狀態(tài)，緩解臨床癥狀[21]。

3.3 黃芪黃芪為補中益氣要藥，可降低PH大鼠平均肺動脈壓，抑制肺組織中ET-1表達水平，提高NO含量，緩解肺內(nèi)PASMCs及肺小動脈血管重塑[22]，顯著改善PH狀態(tài)，其作用機制有待進一步深入研究。

3.4 睡茄通過茄科植物睡茄(WthaniasomniferaL.)干預(yù)野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PH模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其可通過減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)、促進細胞凋亡、改善內(nèi)皮細胞功能障礙及抑制增殖等途徑，降低肺動脈壓及右心室壓，進而改善PH病理性改變[23,24]。

4 中藥復(fù)方

4.1 血府逐瘀湯氣滯血瘀為PH的重要病機之一，理氣活血化瘀法為其關(guān)鍵治療大法，運用血府逐瘀湯治療可改善PH病理改變。通過觀察血府逐瘀湯對PH大鼠的改善效果及機制，結(jié)果表明，其可通過抑制mTOR及NF-κB信號通路激活，有效降低大鼠右心室及肺動脈壓力，降低右心肥厚指數(shù)(RVHI)，改善PH大鼠肺血管重構(gòu)和右心肥厚[25]；上調(diào)血漿一氧化氮(NO)，下調(diào)內(nèi)皮素-1(ET-1)水平[26]，并可通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路，降低肺小動脈血管壁厚度，改善管腔狹窄程度，抑制膠原纖維沉積[27]。

4.2 苓桂術(shù)甘湯陽虛水泛證為PH臨床常見證型，當(dāng)以溫陽利水為治，通過臨床觀察苓桂術(shù)甘湯對低氧性肺動脈高壓的治療效果發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯干預(yù)可顯著改善治療組患者心肺功能指標、血氣分析指標，改善中醫(yī)證候積分及降低不良反應(yīng)的臨床發(fā)生率，并可下調(diào)血清NT-pro BNP水平，證明苓桂術(shù)甘湯可緩解患者低氧損傷，治療PH的臨床療效確切[28]；基于MCT誘導(dǎo)的PH大鼠模型，研究表明，苓桂術(shù)甘湯抗肺動脈高壓的作用機制可能與調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的炎癥信號通路及降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平有密切關(guān)系[29]。

4.3 芪白平肺膠囊芪白平肺膠囊臨床中常用于治療慢性阻塞性肺疾病，通過對其防治PH的作用效果及機制研究表明，其可通過調(diào)控NO途徑，促進KATP通道開放，改善肺動脈血管舒縮功能[30]，并可下調(diào)Ca2+/calcineurin/NFATc 3途徑的關(guān)鍵分子表達，有效抑制缺氧誘導(dǎo)時PASMCs增殖導(dǎo)致的PH肺血管重構(gòu)[31]。

4.4 自擬方在PH的治療中，各醫(yī)家除應(yīng)用傳統(tǒng)成方之外，還根據(jù)PH不同的病因病機，結(jié)合對發(fā)病機制的不同認識，創(chuàng)制了具有良好臨床療效的自擬方，在PH的臨床治療中發(fā)揮了積極的作用。朱亞琴等[32]通過觀察自擬補肺溫腎活血方對COPD穩(wěn)定期合并PH的臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用補肺溫腎活血方3個月后，觀察組FEV1、FEV1/FVC水平均顯著上調(diào)，肺動脈壓力顯著下降；張慧儉等[33]通過自擬益氣活血補腎湯干預(yù)慢性阻塞性肺疾病合并PH氣虛型老齡患者，研究表明，治療組在臨床療效、臨床癥狀評分、肺功能、肺動脈壓、呼吸困難指數(shù)、肝腎功能、不良反應(yīng)及再次入院率方面均有不同程度改善。

5 中藥復(fù)方結(jié)合其他中醫(yī)療法

中醫(yī)其他非藥物療法作為重要的補充手段，對PH的治療起到了很好的輔助作用。研究表明，運用理肺湯合并穴位埋線干預(yù)PH患者，可顯著改善臨床表現(xiàn)，降低患者PASP，有效延緩疾病發(fā)展，顯著提高患者的生存質(zhì)量[34]，該方案以扶正固本為主，祛邪為輔，既可補肺脾腎，兼顧化痰祛瘀，并結(jié)合固本培元、益氣補腎的穴位埋線法以增強對PH扶正功效；PH為肺、脾、腎三臟氣虛之證，血瘀絡(luò)阻為標，虛實夾雜為本，故治以補肺脾腎固本為主，緩則治其本，佐以活血化瘀，故可采用中藥復(fù)方調(diào)補三臟，結(jié)合艾灸法以溫通經(jīng)絡(luò)，調(diào)達氣血，通過觀察中藥聯(lián)合艾灸對慢阻肺并PH患者的血液流變學(xué)影響，研究發(fā)現(xiàn)該療法可顯著改善慢阻肺并PH患者的血液黏稠度，改善患者的中醫(yī)臨床證候，對提高患者生存質(zhì)量發(fā)揮了積極作用[35]。

6 結(jié)語

PH是以肺血管結(jié)構(gòu)及功能的改變、肺血管內(nèi)部阻力進行性增加為特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病，最終會導(dǎo)致右心室心力衰竭，嚴重者甚至發(fā)生死亡。PH的主要治療目的是提高運動耐量，緩解患者的臨床癥狀，進而延緩病情進展、提高患者生存期限及生存質(zhì)量。PH病因病機復(fù)雜，需要更深入的研究闡明其發(fā)生發(fā)展機制，且目前的治療藥物具有一定局限性，而中醫(yī)藥具有多組分、多靶點、多機制的作用優(yōu)勢，積極尋求有效的治療策略，中醫(yī)藥將大有可為。隨著中醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展，各種中藥制劑不斷優(yōu)化，臨床效果及應(yīng)用安全性均得到提高；同時，針對PH的中西醫(yī)結(jié)合治療方案也越來越受到重視，發(fā)揮中醫(yī)整體觀念、辨證論治的理論特點以及多靶點、多機制協(xié)同的治療優(yōu)勢，加強中西醫(yī)結(jié)合的研究，將會給PH患者帶來更好的治療策略。