植物多酚通過RAGE/MAPK/NF-κB通路抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)研究進展

周子藝，夏曉霞，冉 歡，陳媛媛，雷小娟，趙吉春，曾凱芳,2，明 建,2,*

（1.西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶 400715；2.西南大學(xué)食品貯藏與物流研究中心，重慶 400715）

在美拉德反應(yīng)末期，蛋白質(zhì)中的賴氨酸和精氨酸側(cè)鏈與1,2-二羰基反應(yīng)生成穩(wěn)定的、與多肽結(jié)合的氨基酸衍生物，即晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）[1]。AGEs可以通過與細胞表面的AGE受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）相互作用，啟動一些信號通路，包括細胞外信號相關(guān)激酶（extracellular signal-related kinase，ERK1/2）和p38在內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）的磷酸化，隨后導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor，NF）-κB異常激活，而NF-κB作為炎癥的主要調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，參與炎癥因子的基因表達，與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和多種慢性疾病的發(fā)生相關(guān)，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)炎、癌癥及其并發(fā)癥等[2-3]。在各種慢性疾病的發(fā)病機理中，炎癥和氧化應(yīng)激緊密相關(guān)，RAGE/MAPK/NF-κB信號通路是調(diào)控炎癥和氧化應(yīng)激的主要信號通路[4]。明確RAGE介導(dǎo)的信號通路與MAPKs和NF-κB的相互作用在AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥中的作用途徑和機理，并尋找合適的藥物干預(yù)該信號通路對慢性疾病的預(yù)防和治療都非常重要。許多研究證實植物多酚可以作為防止AGEs形成的潛在物質(zhì)[5]。因此，本文綜述了植物多酚通過RAGE/MAPK/NF-κB途徑緩解AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥的作用機理，旨在為開發(fā)植物多酚類抗氧化和抗炎保健食品或藥物提供參考。

1 AGEs的概述

1.1 AGEs的基本概念、形成機理

美拉德反應(yīng)是AGEs形成的主要途徑。蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等物質(zhì)的游離氨基與還原糖（葡萄糖、果糖、戊糖等）的羰基進行縮合、脫氫、重排等一系列反應(yīng)后形成一類穩(wěn)定的終末產(chǎn)物[6-8]，如N?-羧甲基賴氨酸（carboxymethyl lysine，CML）、N?-羧乙基賴氨酸（carboxyethyl lysine，CEL）、吡咯素（pyrraline）、戊糖苷（pentosidine）等[9]。此外，二羰基化合物也可以通過葡萄糖自氧化、多元醇降解和脂質(zhì)過氧化等途徑生成AGEs。其中，脂質(zhì)過氧化可以通過影響美拉德反應(yīng)減弱葡萄糖自氧化作用和多元醇降解，對AGEs的形成起關(guān)鍵作用[10]。

根據(jù)來源不同，AGEs可以分為內(nèi)源性AGEs和外源性AGEs。內(nèi)源性AGEs是指隨著高糖飲食攝入，碳水化合物和蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生葡萄糖代謝異常或脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生的AGEs。外源性AGEs則是通過飲食進入人體的AGEs，被稱為飲食晚期糖基化終末產(chǎn)物（dietary advanced glycation end products，dAGEs）[11]。dAGEs主要來源于熱加工食品的美拉德反應(yīng)以及脂肪酸和氨基酸的自氧化[12]。普遍來說，外源性AGEs對體內(nèi)AGEs總量的貢獻比內(nèi)源性AGEs更大[13]。

1.2 AGEs的致病機理

AGEs的致病機理主要通過兩種不同的途徑：一是AGEs直接誘導(dǎo)機體蛋白的結(jié)構(gòu)變形或交聯(lián)作用產(chǎn)生；二是AGEs與細胞表面的RAGE相互結(jié)合產(chǎn)生[9]。

機體蛋白的結(jié)構(gòu)變形或交聯(lián)作用主要與內(nèi)源性AGEs的增加以及糖尿病并發(fā)癥有關(guān)。長壽蛋白和低密度脂蛋白（如膠原蛋白和彈性蛋白等）對AGEs交聯(lián)敏感，AGEs會誘導(dǎo)其結(jié)構(gòu)、構(gòu)象及功能發(fā)生改變，導(dǎo)致動脈僵硬度增加，損壞血管結(jié)構(gòu)，對心血管產(chǎn)生不利影響。例如，AGEs與細胞外膠原蛋白交聯(lián)，其彈性和溶解性降低，從而導(dǎo)致血管僵硬度增加，細胞附著受到干擾以及代謝速率降低，最后導(dǎo)致基底膜增厚。AGEs使晶狀體蛋白糖基化形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，增強氧化應(yīng)激，導(dǎo)致白內(nèi)障的形成[14-15]。AGEs還可以通過交聯(lián)細胞內(nèi)和細胞外蛋白對細胞功能產(chǎn)生不利影響，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、糖尿病和心血管疾病等多種疾病[16]。在糖尿病性腎病中觀察到，細胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)交聯(lián)會使這些蛋白質(zhì)變硬、柔韌性降低，從而導(dǎo)致基膜增厚并損壞器官功能[17]。

RAGE是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，可以在多種細胞類型上表達，如內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）、平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）、單核細胞/巨噬細胞、T淋巴細胞、樹突細胞等[18]。RAGE作為可攝取并轉(zhuǎn)導(dǎo)AGEs的受體，一旦AGEs與RAGE結(jié)合，就會激活多種信號傳導(dǎo)途徑，例如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶介導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生以及幾種激酶介導(dǎo)的途徑，包括MAPKs、磷脂酰肌醇-3-激酶和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號通路等[19-20]，誘導(dǎo)促炎細胞因子和趨化因子的基因表達，例如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[4,21]。

1.3 AGEs-RAGE軸下游的MAPK/NF-κB信號通路

NF-κB是一組與免疫、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡和分化相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，基本上存在于所有細胞類型中[22]。細胞暴露于多種細胞外刺激因素下導(dǎo)致NF-κB迅速激活，并最終調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB信號傳導(dǎo)還通過驅(qū)動炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生來建立低濃度的炎癥環(huán)境，進一步導(dǎo)致免疫細胞的募集，增強炎癥反應(yīng)。AGEs是一組與NF-κB激活有關(guān)的外源性物質(zhì)，負責(zé)維持和放大信號并隨后誘發(fā)炎癥反應(yīng)[23]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor beta，TGF-β1）可以誘導(dǎo)黏附分子的表達，導(dǎo)致巨噬細胞向EC遷移并且還可能上調(diào)NF-κB水平以隨后調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的表達[24]。

MAPKs是一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白家族，包括ERKs、c-jun N末端激酶（c-jun N terminal kinases，JNKs）和p38。MAPKs是生物中最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，可被各種細胞外信號（如應(yīng)激和生長因子）激活，并在炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用[25]。在MAPKs家族中，ERK1/2和p38更容易被AGEs影響。AGEs與RAGE結(jié)合的上調(diào)可通過ERK1/2-NF-κB信號引起炎癥反應(yīng)。p38激活的主要生物學(xué)反應(yīng)涉及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和激活，以及許多與炎癥有關(guān)的基因表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2等。Yeh等[26]用CML改性的人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）確定了人單核細胞白血病細胞中的信號級聯(lián)反應(yīng)。結(jié)果表明，CML-HSA與RAGE結(jié)合，會引起ERK1/2和p38 MAPK磷酸化，促使NF-κB轉(zhuǎn)錄激活和促炎細胞因子的分泌。綜上，ERK和p38都是RAGE信號激活的蛋白激酶，參與誘導(dǎo)靶基因表達以及單核細胞分泌促炎細胞因子。

2 AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

AGEs在機體內(nèi)可以通過多條途徑產(chǎn)生有害作用，其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)主要是通過與RAGE結(jié)合，使其下游信號通路激活而引起的。MAPK在復(fù)雜的細胞機制如增殖、分化、發(fā)育、轉(zhuǎn)化和凋亡中起著重要作用。NF-κB通路與免疫、炎癥、癌癥和神經(jīng)功能有關(guān)。AGEs誘導(dǎo)炎癥的主要路徑就是RAGE介導(dǎo)的MAPK和NF-κB的激活，導(dǎo)致促炎細胞因子和趨化因子的表達。此外，AGEs與RAGE結(jié)合可激活NADPH氧化酶，從而促進細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生并誘導(dǎo)MAPK和NF-κB的持續(xù)活化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27]。

在正常情況下，RAGE表達較低，在病原和壓力條件下，其表達量會迅速升高。抗氧化酶和ROS介導(dǎo)的AGEs之間的失衡促進了ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的進一步產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化/亞硝化應(yīng)激以及進一步的級聯(lián)信號傳導(dǎo)，并產(chǎn)生了許多促炎因子，從而誘導(dǎo)慢性炎癥疾病的發(fā)生。此外，慢性炎癥疾病的產(chǎn)生會使細胞外基質(zhì)成分發(fā)生特性修飾，從而使各種組織和器官的細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[28]。在EC中，AGEs-RAGE相互作用會調(diào)節(jié)黏附因子（如血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1））和促炎/血栓形成性分子的表達；在成纖維細胞中，AGEs-RAGE相互作用會調(diào)節(jié)膠原蛋白的產(chǎn)生；在SMC中，AGEs-RAGE相互作用可調(diào)節(jié)基質(zhì)修飾分子的遷移、增殖和表達；在單核吞噬細胞中，AGEs-RAGE相互作用會調(diào)節(jié)趨化性和觸覺性以及促炎或血栓形成分子的表達；在淋巴細胞中，AGEs-RAGE相互作用會刺激IL-2的增殖和生成。因此，AGEs與RAGE結(jié)合會促進細胞中各類炎癥介質(zhì)的基因表達，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

炎癥反應(yīng)是一種正常的免疫防御機制，是對有害刺激物（例如病原體、毒素或受損細胞）的免疫反應(yīng)，可以保護宿主免受感染和其他侵害[2]。炎癥反應(yīng)的自我調(diào)節(jié)涉及負反饋機制的激活，例如消炎細胞因子的分泌，促炎信號傳導(dǎo)級聯(lián)的抑制，炎癥介質(zhì)受體的脫落和調(diào)節(jié)細胞的激活[29]。慢性炎癥是對細胞損傷的不良適應(yīng)反應(yīng)，當(dāng)炎癥信號在體內(nèi)不受控制時就會引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，如AGEs誘導(dǎo)的持續(xù)的炎癥反應(yīng)，會導(dǎo)致機體進一步的損傷，因此，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)對于保持健康和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，圖1是AGEs通過多條途徑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)示意圖。

圖1 AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)Fig.1 AGEs-induced inflammatory responses

AGEs與RAGE的結(jié)合會引起細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，并隨后激活MAPK和NF-κB信號傳導(dǎo)，促進炎癥因子表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6和胰島素樣生長因子-1或產(chǎn)生幾種黏附分子（例如VCAM-1、細胞間黏附分子-1、纖溶酶原激活物抑制劑-1和MCP-1），引起多種細胞的炎癥和血栓形成反應(yīng)，從而參與糖尿病血管并發(fā)癥和動脈粥樣硬化的發(fā)展[30]。AGEs可以通過多種機制改變血管壁的穩(wěn)態(tài)，包括改變細胞外基質(zhì)的通透性、釋放炎性細胞因子和生長因子、改變內(nèi)皮的抗血栓性質(zhì)以及改變血管壁調(diào)節(jié)血管張力的能力以及上調(diào)黏附分子和趨化因子在血管細胞上的表達，從而導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致血管功能障礙[31]。此外，AGEs會上調(diào)RAGE的表達并誘導(dǎo)NF-κB的持續(xù)活化[32]。

除了與RAGE結(jié)合外，AGEs本身能夠催化ROS的形成，并在AGEs積累的部位激發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥。AGEs可以通過多種機制促進ROS的產(chǎn)生，如通過降低超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，減少谷胱甘肽的貯存以及激活蛋白激酶C。隨著ROS的過量產(chǎn)生，會引起細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致大分子損傷，誘發(fā)炎癥并引發(fā)動脈粥樣硬化、糖尿病、癌癥、神經(jīng)變性和衰老等多種疾病[33]。持續(xù)的高血糖癥會導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的非酶糖基化，形成AGEs，刺激RAGE受體的激活。RAGE通過ERK1/2和NF-κB通路的強烈激活而高度表達[34]。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是最有效的內(nèi)源性血管擴張劑，由于具有抗炎、抗增殖和抗血栓形成作用，被廣泛認為是一種內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化因子[35-36]。NO是AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)節(jié)劑，在高血糖和AGEs的含量顯著升高時，NO的含量及生物利用度會顯著降低[35]，其中AGE會以時間和劑量依賴性的方式減少NO產(chǎn)生[37]，AGEs可以抑制內(nèi)皮NO合成酶在EC中表達，同時刺激其生成反應(yīng)性中間體和毒性產(chǎn)物，如過氧亞硝酸鹽、NO與超氧化物陰離子等[32]。此外，AGEs-RAGE相互作用促進了不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的產(chǎn)生，ADMA是內(nèi)皮細胞、系膜細胞和腎近端腎小管細胞中NO合酶的內(nèi)源性抑制劑[38]。所以，AGEs-RAGE軸會導(dǎo)致NO的產(chǎn)生減少和生物利用度降低，也可能增強細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并參與糖尿病的心腎綜合征[36]。

3 植物多酚抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

植物多酚是通過植物的二次代謝自然合成的化合物，是一類具有抗氧化作用的生物活性物質(zhì)，它們的生物學(xué)作用主要歸因于金屬螯合或抑制ROS，將電子轉(zhuǎn)移至自由基，以及活化抗氧化酶，改善氧化應(yīng)激和炎癥的能力[39]。它可以通過直接反應(yīng)在機體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，也可以通過生物化學(xué)和分子機制發(fā)揮作用，如調(diào)節(jié)NF-κB、脂肪代謝及炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-1β、IL-6）的合成。植物多酚在預(yù)防各種疾?。ㄈ缣悄虿?、肥胖癥、癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾?。┑确矫婢哂歇毺氐纳砉δ躘40-41]。此外，甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）誘導(dǎo)的羰基應(yīng)激和促炎反應(yīng)被認為是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的原因。在高血糖情況下，葡萄糖代謝可能會加速反應(yīng)性二羰基化合物MGO的異常積累，會引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[42]。而最近有研究證明某些植物多酚可以通過與二羰基化合物（如MGO）形成加合物，其中一些加合物也被進一步證明在食品和生物系統(tǒng)中具有生物活性，例如抑制AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等。

芹菜素是一種芹菜中常見的類黃酮，先前已證明其可減少AGEs誘導(dǎo)的N-11小鼠膠質(zhì)細胞中NO的生成和下調(diào)TNF-α的表達[43]，并通過下調(diào)NF-κB介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥來改善葡萄糖代謝和內(nèi)皮功能障礙。芹菜素-MGO加合物（dimethylglyoxal apigenin，DMA）是一種芹菜素和美拉德反應(yīng)產(chǎn)物MGO的結(jié)合產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)在保留芹菜素的基本骨架的同時，通過添加兩個MGO分子引入了另外兩個側(cè)鏈，保留了芹菜素的羥基，且修飾了MGO的反應(yīng)性二羰基。研究人員發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞和巨噬細胞-內(nèi)皮共培養(yǎng)物中DMA可以通過改善巨噬細胞和EC中RAGE的表達來預(yù)防AGE誘導(dǎo)的炎癥[24]。因此，芹菜素及其加合物DMA均能顯著抑制AGEs誘導(dǎo)的ROS生成和炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為RAGE、NF-κB表達和NADPH氧化酶活性下調(diào)，促炎介質(zhì)MCP-1和IL-6分泌減少，同時氧化和炎癥反應(yīng)的減弱伴隨著NF-E2 p45相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）及其下游抗氧化防御分子的上調(diào)[44]。

白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種葡萄多酚，具有預(yù)防脂質(zhì)過氧化、刺激NO生成、清除自由基和抗炎特性等多種生物學(xué)作用[45]。白藜蘆醇作為有效的抗氧化劑，對糖尿病、肥胖癥、炎癥、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有保護作用。其對糖尿病的保護作用是由于改善了高血糖癥、氧化應(yīng)激和炎癥[46]。白藜蘆醇可抑制AGEs處理后巨噬細胞內(nèi)的促炎因子IL-6 mRNA的表達和IL-6的產(chǎn)生，使IL-6分泌顯著降低，從而減輕小鼠巨噬細胞中的炎癥反應(yīng)[47]。白藜蘆醇可以通過抑制NF-κB和激活蛋白-1途徑，調(diào)節(jié)AGEs誘導(dǎo)的軟骨細胞中誘導(dǎo)NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和COX-2的產(chǎn)生[48]。白藜蘆醇還可通過清除ROS減輕氧化應(yīng)激，減少腎細胞凋亡并預(yù)防腎缺血。白藜蘆醇可抑制脂多糖誘導(dǎo)的鼠RAW264.7巨噬細胞系中NF-κB易位和炎性細胞因子的分泌[49]。Maleki等[50]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過抑制RAGE表達，捕獲二羰基化合物或與之形成白藜蘆醇-活性二羰基（reactive di-carbonyl species，RCS）加合物，下調(diào)NF-κB表達以及通過ERK信號傳導(dǎo)途徑增強Nrf2的激活和核易位等方式來實現(xiàn)抑制炎癥、氧化應(yīng)激和抗糖化作用。

姜黃素是姜黃的多酚化合物，其作為一種抗氧化多酚具有一定的抗炎作用，可以通過減少由ROS引起的損害，對預(yù)防糖尿病、阿爾茨海默病和癌癥等疾病具有一定作用。Lin Jianguo等[51]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的給藥以劑量依賴性方式減少了AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，它可能通過直接誘使MGO在兩個酮基碳原子之間的電子密集碳原子（C10）處形成姜黃素-MGO加合物來保護內(nèi)皮細胞免受羰基應(yīng)力誘導(dǎo)的損害，以預(yù)防MGO誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、細胞炎癥應(yīng)答和血管并發(fā)癥[52-53]。姜黃素可以通過捕獲MGO，抑制RAGE表達，阻止NF-κB活化和氧化應(yīng)激來消除AGE誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是一種茶葉中含量最高的兒茶素。EGCG具有多種生理作用，如抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤等。其抗氧化作用是通過螯合金屬離子、清除自由基、調(diào)節(jié)氧化和抗氧化酶、抑制細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等來實現(xiàn)的。其抗炎癥作用是通過調(diào)控NF-κB信號通路及抑制促炎細胞因子的分泌來實現(xiàn)的。此外，EGCG可防止與ROS產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)元毒性以及過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性的降低，也能顯著地下調(diào)AGEs誘導(dǎo)的TNF-α和NF-κB表達[54]。Rasheed等[55]研究發(fā)現(xiàn)EGCG可抑制AGRs誘導(dǎo)的OA軟骨細胞TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和產(chǎn)生，這些作用與抑制MAPK亞群p38 MAPK和JNK以及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化有關(guān)。

此外，山柰酚通過抑制AGEs誘導(dǎo)的NADPH氧化酶激活來抑制NF-κB及其促炎基因的激活。因此有學(xué)者認為飲食中的山柰酚可通過調(diào)節(jié)AGEs相關(guān)的NF-κB信號級聯(lián)反應(yīng)及其抑制炎癥的基因發(fā)揮其抗氧化和抗炎作用[56]。柚皮素是一種常見的黃烷酮，對面包中AGEs的形成以及AGEs誘導(dǎo)的細胞氧化應(yīng)激和炎癥都有雙重抑制作用。柚皮苷可顯著降低AGEs誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)，包括TNF-α、IL-1β和COX-2的基因表達以及ROS的產(chǎn)生[57]。Zhu Dina等[58]發(fā)現(xiàn)(+)-兒茶素劑量依賴性地消除了高葡萄糖誘導(dǎo)的IL-1β分泌、NF-κB p65和ERK1/2的激活。其可以顯著抑制高糖誘導(dǎo)的細胞內(nèi)MGO水平升高，并阻斷細胞的ERK1/2和NF-κB介導(dǎo)的炎癥途徑，從而減輕糖尿病小鼠的腎臟功能障礙。Maruf等[59]研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸和相關(guān)的多酚可用于治療性抑制或降低乙二醛或MGO誘導(dǎo)的細胞毒性和氧化應(yīng)激。Scoditti等[60]在研究地中海飲食對癌癥和心血管疾病的有益作用時發(fā)現(xiàn)，橄欖油和紅葡萄酒中的多酚（羥基酪醇、白藜蘆醇和槲皮素）可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9和COX-2的表達來減少EC中炎癥性血管的生成，證明了地中海飲食具有抗炎和抗血管生成因子的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸（gallic acid，GA）可以通過減弱RAGE表達來調(diào)節(jié)下游炎癥信號通路，主要是由于GA在清除AGEs誘導(dǎo)的反應(yīng)性物種中具有抗氧化作用[61]。4’-甲氧基白藜蘆醇可以顯著地抑制促炎細胞因子和趨化因子的基因表達，例如IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1，以及兩種典型的促炎酶iNOS和COX-2[4]。木犀草素可以通過降低IL-6、IL-1β、TNF-α和其他炎癥介質(zhì)的表達來降低活化巨噬細胞的炎癥反應(yīng)[62]。AGEs的積累會觸發(fā)氧化應(yīng)激，炎癥和細胞凋亡反應(yīng)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。如甘草苷可以減少AGEs誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）凋亡，下調(diào)TGF-β1和RAGE蛋白的表達，減少ROS的產(chǎn)生，說明甘草苷可能是通過RAGE/NF-κB途徑減輕AGEs誘導(dǎo)的HUVECs內(nèi)皮功能障礙[63]。

4 結(jié) 語

在糖尿病的最初階段，高葡萄糖水平會引起氧化應(yīng)激，并且隨著疾病的發(fā)展，葡萄糖會與各種生物分子的氨基發(fā)生非酶促反應(yīng)，生成可逆的Shiff堿和Amadori化合物，從而導(dǎo)致AGEs的形成。AGEs可通過多條途徑產(chǎn)生有害作用，其中主要通過RAGE/MAPK/NF-κB信號通路導(dǎo)致炎性細胞黏附于內(nèi)皮，促進其遷移和刺激釋放促氧化劑和促炎細胞因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。植物多酚是一類廣泛存在于食物中的天然化合物，具有良好的抗氧化作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)植物多酚可作用于MAPK/NF-κB信號通路，減少AGEs誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)的基因表達，從而降低炎癥的發(fā)生。此外RAGE/TGF-β1和Nrf2等也是AGEs誘導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)的靶向信號通路，某些植物多酚-RCS加合物的形成也被證明具有額外的生物活性，可抑制AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。因此，還需深入研究植物多酚抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用機制，為挖掘植物多酚對炎癥反應(yīng)的活性功能，開發(fā)植物多酚類抗氧化和抗炎保健食品或藥物提供依據(jù)。