類CT灌注成像監(jiān)測(cè)奧沙利鉑所致肝竇損傷

付雪林，周建忠，黃國(guó)中，黃小寧，鄧 軍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，江西 南昌 330006)

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome， HSOS)為一組竇性門靜脈高壓癥候群，是肝血管型藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)，與細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的肝竇、肝小靜脈內(nèi)皮損傷有關(guān)。奧沙利鉑(oxaliplatin， OXA)為第三代鉑類化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物，是用于結(jié)直腸癌化療的一線藥物，可顯著提高患者無(wú)病生存期和總生存率[1]，也是胃癌化療常規(guī)用藥[2]，但會(huì)誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷而發(fā)生HSOS，降低肝臟儲(chǔ)備功能及腫瘤化療效果，嚴(yán)重時(shí)可致多器官功能衰竭甚至危及生命。早期OXA相關(guān)HSOS常無(wú)明顯臨床癥狀，缺乏敏感、特異的診斷指標(biāo)。肝臟類CT灌注成像(CT perfusion imaging， CTPI)是通過(guò)軟件后處理常規(guī)多期增強(qiáng)CT圖像而獲取肝臟血流灌注信息的技術(shù)，可量化藥物性HSOS所致肝竇血流阻塞情況，為防治HSOS提供依據(jù)。本研究評(píng)價(jià)類CTPI監(jiān)測(cè)OXA所致肝竇損傷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年7月—2020年9月128例于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受OXA化療的胃癌或結(jié)直腸癌患者，男69例，女59例；年齡22～77歲，平均(51.7±11.5)歲；79例化療方案為XELOX(OXA+卡培他濱)，33例為FOLFOX方案(OXA+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)，16例為SOX方案(OXA+替吉奧)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前或術(shù)后接受OXA連續(xù)化療6個(gè)周期或以上；②分別于化療前、化療中期(第2～4個(gè)周期)及化療末期(第6～8個(gè)周期)各接受至少1次上腹部增強(qiáng)CT檢查，且圖像質(zhì)量佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他基礎(chǔ)性肝臟疾病；②存在較大肝轉(zhuǎn)移癌(肝轉(zhuǎn)移灶>10個(gè)或最大轉(zhuǎn)移灶直徑>5 cm)；③合并其他惡性腫瘤。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT。囑患者仰臥，行上腹部CT平掃，范圍自膈頂至肝臟下緣，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，參考管電流210 mAs，F(xiàn)OV 35 cm×35 cm×40 cm，矩陣512×512，開啟實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)技術(shù)CARE Dose 4D，探測(cè)器24×1.2 mm、層厚1.25 mm、螺距0.9∶1，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/rot。之后采用Ulrich Missouri雙通路數(shù)控高壓注射器經(jīng)肘靜脈以3.5 ml/s流率注射80 ml碘佛醇(350 mgI/ml)，跟注20 ml生理鹽水，分別于開始注射對(duì)比劑后30、65及130 s行動(dòng)脈期、門靜脈期及延遲期掃描。

1.3 圖像處理 將圖像上傳至Syngo MMWP VE40C工作站，由2名具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師逐層勾畫脾臟邊界，測(cè)量脾臟體積。采用3D Slicer軟件配準(zhǔn)平掃及增強(qiáng)掃描圖像，將配準(zhǔn)后的圖像導(dǎo)入第三方后處理軟件CT Kinetics，于腹主動(dòng)脈(腹腔干開口層面)及門靜脈主干層面勾畫ROI，以模擬肝臟雙重血流灌注；分別于肝臟上、中、下層面盡量避開肝臟小血管及邊緣放置4個(gè)60～80 mm2ROI(肝右葉2個(gè)，肝左內(nèi)葉1個(gè)，肝左外葉1個(gè))；選擇“l(fā)iver dual input”模型，計(jì)算肝臟類CTPI參數(shù)，獲得門靜脈灌注量(portal venous perfusion， PVP)和動(dòng)脈增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(arterial enhancement fraction， AEF)，以12個(gè)ROI的平均測(cè)值為全肝PVP、AEF。以上參數(shù)每名醫(yī)師測(cè)量1次，取平均值作為結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用單因素方差分析比較各時(shí)間點(diǎn)相應(yīng)參數(shù)的差異，行LSD法檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用Friedman秩和檢驗(yàn)比較各時(shí)間點(diǎn)相應(yīng)參數(shù)的差異，并進(jìn)行兩兩比較。以Spearman相關(guān)性分析評(píng)價(jià)類CTPI參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝臟類CTPI參數(shù)及脾臟體積 相比化療前，化療后各期PVP均明顯降低(P均<0.05)，而AEF無(wú)明顯變化(P均>0.05)，見(jiàn)表1及圖1；化療后各期脾臟體積均明顯增大(P均<0.05)，化療末期脾臟體積較化療中期明顯增大(P<0.05)，此時(shí)68例(68/128，53.13%)脾臟體積增大超過(guò)30%，最大者增大240%。

2.2 臨床資料 GOT、GPT、GOT/PLT比值及FIB-4均隨化療周期增加而升高(χ2=220.52、77.50、232.69、207.60，P均<0.05)，增高幅度于前3個(gè)周期較大；至化療末期61例(61/128，47.66%)GOT/PLT比值>0.79，57例(57/128，44.53%)FIB-4>3.25?；熐癙LT為211.50(177.25，268.50)×109/L，化療末期降至138.00(105.00，165.50)×109/L(χ2=250.65，P<0.05)。見(jiàn)圖2。

2.3 相關(guān)性分析 OXA化療前后PVP變化與同期肝纖維化指數(shù)GOT/PLT比值、FIB-4及脾臟體積均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.18、-0.28、-0.34，P均<0.05)。

3 討論

3.1 OXA所致肝竇損傷 RUBBIA-BRANDT等[5]于2007年報(bào)道了OXA相關(guān)肝竇損傷，并提議將其歸為OXA相關(guān)毒副作用。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致PLT活化、微血栓形成，PLT外滲進(jìn)入竇周間隙，這可能是發(fā)生HSOS后PLT降低的主要原因。SOUBRANE等[6]發(fā)現(xiàn)低PLT與重度HSOS病變相關(guān)，PLT外滲、聚集主要見(jiàn)于中央靜脈周圍。HSOS病變?cè)缙?，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落，PLT微血栓形成，阻塞肝竇流出道；隨后血細(xì)胞及細(xì)胞碎片通過(guò)受損內(nèi)皮進(jìn)入竇周間隙，使內(nèi)皮分離、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，竇腔受壓、變窄；同時(shí)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞異?；罨?xì)胞外基質(zhì)分泌增多，引發(fā)竇周纖維化。上述多種病理生理學(xué)改變引起肝竇流出道阻力增高，竇性門靜脈高壓，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化[7-8]。

圖1 患者男，56歲，結(jié)腸癌術(shù)后 A、B.化療前肝臟CT PVP(A)及AEF(B)偽彩圖； C、D.7個(gè)周期XELOX化療后肝臟PVP(C)及AEF(D)偽彩圖

圖2 128例胃癌或結(jié)直腸癌患者接受OXA化療前、后各參數(shù)變化(第7周期n=107) A.GOT、GPT； B.GOT/PLT比值、FIB-4； C.PLT

HSOS常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括不明原因體質(zhì)量增加、肝區(qū)疼痛，肝功能障礙及腹腔積液等，而早期OXA所致肝竇損傷常無(wú)明顯癥狀[9]。本組患者化療后GOT、GPT呈逐漸增高趨勢(shì)，但至化療第7個(gè)周期末多數(shù)GOT、GPT仍位于正常范圍或僅輕度增高，原因可能在于HSOS早期主要導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損；至化療后期，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損及竇匯區(qū)炎性反應(yīng)加重，影響鄰近肝細(xì)胞物質(zhì)交換，引起肝細(xì)胞代謝功能障礙和缺血損傷[9]。此外，發(fā)生HSOS還與化療患者肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后并發(fā)癥增多、住院時(shí)間延長(zhǎng)、肝功能障礙及總生存期縮短等不良結(jié)果有關(guān)[10-11]。

3.2 類CTPI參數(shù)與OXA肝竇損害 BETHKE等[12]測(cè)量化療前、后肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)CT值，發(fā)現(xiàn)門靜脈期肝臟CT值由動(dòng)脈期的(105.6±17.3)HU降至(93.3±18.2)HU，認(rèn)為可能與化療藥物毒性作用有關(guān)。SHIN等[13]采用雙能量CTPI觀察早期HSOS兔模型，發(fā)現(xiàn)在肝臟出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變及實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化前，其CT值及碘濃度逐漸增加，考慮與肝竇淤血、擴(kuò)張，碘淤積于肝竇內(nèi)有關(guān)；而門靜脈期不均勻強(qiáng)化則是肝竇內(nèi)充滿脫落的細(xì)胞碎片導(dǎo)致血液流動(dòng)延遲的結(jié)果。HONG等[14]采用體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)彌散加權(quán)成像評(píng)估HSOS動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)代表灌注參數(shù)的f值在HSOS組小于正常組，且與HSOS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。本組患者接受OXA化療后肝臟類CTPI參數(shù)PVP明顯低于治療前，而AEF化療前后變化不明顯，可能與肝竇阻塞、竇周纖維化導(dǎo)致血液流動(dòng)受阻有關(guān)。

3.3 肝纖維化指數(shù)、脾臟體積與類CTPI參數(shù) GOT/PLT比值和FIB-4是監(jiān)測(cè)慢性病毒性肝炎患者肝纖維化及肝硬化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，GOT/PLT比值>0.79或FIB-4>3.25高度提示中或重度肝纖維化[3,15]。PEREYRA等[16]認(rèn)為GOT/PLT比值預(yù)測(cè)肝功能障礙的價(jià)值極高，能動(dòng)態(tài)反映化療相關(guān)肝損害，可作為選擇手術(shù)治療新輔助放化療后結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)的指標(biāo)。本組患者OXA化療后GOT/PLT比值、FIB-4均較化療前明顯升高，47.66%(61/128)化療末期GOT/PLT比值>0.79，44.53%(57/128)FIB-4>3.25，且與同期肝臟PVP改變呈負(fù)相關(guān)。

CAYET等[8]發(fā)現(xiàn)腫瘤患者接受OXA化療期間脾臟體積較化療前增大，體積增大超過(guò)30%與發(fā)生HSOS密切相關(guān)，并可作為預(yù)測(cè)HSOS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前化療所致脾臟增大是預(yù)測(cè)術(shù)后肝臟再生能力受損的重要指標(biāo)，且與術(shù)后發(fā)生肝衰竭相關(guān)[17]。本組患者化療末期脾臟體積明顯增大，53.13%(68/128)脾臟體積增大超過(guò)30%，且與同期肝臟PVP改變呈負(fù)相關(guān)，可能與竇性門脈高壓所致脾臟淤血有關(guān)。

本研究的主要不足：①樣本量有限；②采用了3種包括OXA的化療方案，而既往關(guān)于卡培他濱、5-氟尿嘧啶等藥物損害的報(bào)道[18-20]未涉及肝竇損害； ③對(duì)少數(shù)患者于化療期間使用了保肝類藥物，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響；④缺乏長(zhǎng)期隨訪資料。關(guān)于OXA所致肝竇遠(yuǎn)期損害有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，肝臟類CTPI肝臟血流類灌注參數(shù)PVP是量化評(píng)價(jià)胃癌或結(jié)直腸癌患者接受OXA化療后門靜脈血流變化的指標(biāo)；PVP降低與反映肝竇損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、脾臟體積變化相關(guān)，可作為評(píng)估藥物性肝竇損害的敏感指標(biāo)。