百樂眠膠囊協(xié)同認(rèn)知行為療法治療腦卒中后睡眠障礙的療效評(píng)價(jià)

梅竹君，張洪連，饒偉

（江西省人民醫(yī)院 南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

睡眠障礙為腦卒中后的常見繼發(fā)癥狀，總發(fā)病率為40.7%~46%，慢性期的發(fā)病率高達(dá)13.3%[1，2]。失眠是最常見的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為入睡困難和（或）睡眠維持障礙，同時(shí)伴日間活動(dòng)的影響。失眠會(huì)增加卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及卒中患者的死亡率，目前治療失眠的手段主要有認(rèn)知行為療法（CBTI）和藥物治療[3-5]。CBTI主要糾正不良睡眠行為和不合理認(rèn)知觀念，對(duì)失眠有良好穩(wěn)定的療效，但由于起效較慢，臨床上經(jīng)常需要和藥物聯(lián)合進(jìn)行治療。西藥短期療效較好，但存在日間殘留效應(yīng)、失眠反彈、認(rèn)知功能受損等不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)時(shí)間使用[6]，所以臨床上如何對(duì)腦卒中后睡眠障礙進(jìn)行早期有效且平穩(wěn)長(zhǎng)久的改善是值得探討的問題。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)和失眠有獨(dú)到的見解，認(rèn)為中風(fēng)后陰陽失調(diào)是出現(xiàn)失眠的主要病機(jī)[7]。百樂眠膠囊由多種中藥材制成，能滋陰清熱安神。因此筆者借鑒中醫(yī)理論采用百樂眠膠囊聯(lián)用CBTI，與單獨(dú)CBTI改善卒中后睡眠障礙的臨床療效比較，評(píng)價(jià)百樂眠膠囊與CBTI聯(lián)用的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月我院門診及住院的腦卒中合并失眠患者124例，按1∶1的比例交替隨機(jī)分到研究組（百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI）和對(duì)照組（CBTI），每組各62例。研究組男34例，女28例，年齡45~83歲，平均年齡67±1.87歲，對(duì)照組男36例，女26例，年齡47~81歲，平均年65±1.76歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：2022-053）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：有卒中病史，經(jīng)CT和/或MRI影像學(xué)明確診斷；符合我國(guó)《精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）對(duì)睡眠障礙的定義；病程在1個(gè)月以上；近期無嚴(yán)重干擾睡眠的生活和心理事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中前有睡眠障礙病史；合并肝腎功能不全；合并認(rèn)知障礙或嚴(yán)重聽力下降或失語；服用其他鎮(zhèn)靜催眠藥物；依從性差者。

1.3 方法 研究組及對(duì)照組患者首次就診時(shí)，均指導(dǎo)填寫睡眠日記，并告知需在治療期間每日清晨起床后立即記錄前一晚的睡眠日記。睡眠日記包括以下幾方面內(nèi)容：睡眠的時(shí)間點(diǎn)方面（患者上床睡覺的時(shí)間、關(guān)燈時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠喚醒時(shí)間和最終下床時(shí)間）、睡眠的定量方面（睡眠潛伏期、夜間喚醒次數(shù)和喚醒后的持續(xù)時(shí)間、總在床時(shí)間、總睡眠時(shí)間）和定性方面（主觀睡眠質(zhì)量、滿意度）[8]。根據(jù)患者記錄的數(shù)據(jù)可計(jì)算出睡眠潛伏期（SOL）、夜間覺醒次數(shù)（NOA）、睡眠后覺醒時(shí)間（WASO）、睡眠總時(shí)間（TST）、睡眠效率（SE），計(jì)算平均數(shù)以反映相應(yīng)治療階段的睡眠水平。研究組與對(duì)照組均接受CBTI，即每周進(jìn)行2次30至60分鐘的互動(dòng)交流，認(rèn)知行為療法包括。睡眠衛(wèi)生教育：白天小睡時(shí)間不超過30分鐘，睡前不宜飽食、劇烈運(yùn)動(dòng)及含咖啡因食物。刺激控制和睡眠限制療法：控制患者清醒期臥床時(shí)間少于20分鐘，無睡意時(shí)離開寢室直至有睡意再返回，每日固定上床時(shí)間和第二天起床時(shí)間，上床后不能進(jìn)行與睡眠無關(guān)的活動(dòng)，根據(jù)上周的睡眠日記計(jì)算每天的平均睡眠時(shí)間，在此基礎(chǔ)上增加15~20分鐘作為下周的睡眠時(shí)間，每天的平均睡眠時(shí)間必須≥5小時(shí)。睡眠認(rèn)知重建療法：改變患者對(duì)睡眠的既往認(rèn)知，告知睡眠時(shí)間因人而異，減少患者因入睡困難引起的焦慮情緒。放松訓(xùn)練療法：采用放松音樂、正念減壓法、冥想訓(xùn)練等方法促進(jìn)患者肌肉和情緒放松，降低覺醒水平，提高睡眠效率。另外，研究組在CBTI基礎(chǔ)上，還聯(lián)合百樂眠膠囊口服治療，每日2次，每次2粒。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者治療前收集基線數(shù)據(jù)，兩組治療前、治療4周和8周后分別行量表評(píng)分包括PSQI和ISI。通過PSQI及ISI評(píng)價(jià)兩組患者治療前、治療4周及8周后的睡眠狀況。收集并計(jì)算兩組治療前、治療4周和8周后的睡眠日記平均數(shù)據(jù)。并通過睡眠日記數(shù)據(jù)比較兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量的改善情況。PSQI量表由7部分組成，每部分0~3分，共計(jì)21分，包含睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠質(zhì)量、睡眠效率等，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差，得分大于5表示睡眠質(zhì)量差[9-10]。ISI量表由睡眠困難、睡眠維持困難、早醒等7部分組成，各部分0~4分，總分28分，得分大于15表示存在中度至重度失眠癥狀[11-12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，兩樣本數(shù)據(jù)比較采用χ2檢查。將P＜0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組的年齡、性別、病史、基線時(shí)的睡眠日記數(shù)據(jù)（SOL、NOA、WASO、TST、SE）及計(jì)量表評(píng)分（PSQI、ISI）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療4周和8周后兩組患者睡眠日記比較 治療4周后兩組SOL、NOA、WASO均較基線值減少，TST和SE較基線值增加，治療4周后兩組之間SOL、NOA、WASO、SE比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）兩組之間TST比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）（見表2）。治療8周后兩組SOL、NOA、WASO、TST、SE較基線值明顯改善，研究組改善更明顯，治療8周后兩組之間SOL、NOA、WASO、TST、SE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表1 兩組基線資料對(duì)比

表2 治療4周后兩組睡眠日記的對(duì)比

表3 治療8周后兩組睡眠日記的對(duì)比

2.3 治療4周和8周后兩組患者量表評(píng)分對(duì)比 治療4周后和8周后兩組PSQI和ISI評(píng)分均較治療前基線下降，治療8周后分?jǐn)?shù)較治療4周后下降。治療4周后PSQI和ISI兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療8周后兩組間PSQI和ISI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）。

3 討論

睡眠障礙作為腦卒中后的常見癥狀近年來越來越受到關(guān)注[13]，卒中后睡眠障礙常表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)改變，晝夜節(jié)律紊亂，會(huì)增加腦應(yīng)激性損傷并損害神經(jīng)可塑性，增加卒中死亡和再發(fā)幾率[14-15]。所以如何有效地改善卒中后睡眠障礙是神經(jīng)科醫(yī)師必須面對(duì)的問題。苯二氮卓類、非苯二氮卓類是現(xiàn)在臨床上改善睡眠障礙的西藥，在短期內(nèi)能有效縮短睡眠潛伏期、減少夜間覺醒次數(shù)、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間改善睡眠質(zhì)量，但長(zhǎng)期使用則無效，并會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)藥物產(chǎn)生依賴性、也會(huì)增加反跳性失眠、日間殘留鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、認(rèn)知障礙和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。CBTI是治療失眠的主要方法，通過關(guān)注患者的內(nèi)在認(rèn)知結(jié)構(gòu)，改變患者對(duì)睡眠的不正確觀點(diǎn)，重建患者合理的睡眠模式，并通過行為療法，為患者創(chuàng)造舒適的睡眠環(huán)境，強(qiáng)制患者形成良好的睡眠規(guī)律，治療睡眠障礙的療效持續(xù)穩(wěn)定，但起效較緩慢[17-18]。因此，臨床上選擇起效更快、療效持久、副作用小的治療方案值得探索。

表4 治療4周后及治療8周后兩組P S Q I及ISI評(píng)分的對(duì)比

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)中風(fēng)后失眠有深入的研究，在中醫(yī)理論中，中風(fēng)患者易出現(xiàn)憤怒、悲傷、憂思等不良情緒，繼而影響肝、肺、脾等臟器的運(yùn)化，肝郁脾虛導(dǎo)致氣血不足，最終形成心神難安，夜不能寐[9]。百樂眠膠囊由百合、酸棗仁等十五味中藥制成，具有安神助眠的功效[19]。本研究將祖國(guó)醫(yī)學(xué)的理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療相結(jié)合，探討百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI治療卒中后睡眠障礙的臨床療效。

研究結(jié)果表明，治療后4周后對(duì)比兩組睡眠日記數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)研究組TST較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI能更快速延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間。治療8周后研究組睡眠日記各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，研究組PSQI和ISI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI可以更有效地改善卒中后睡眠障礙。百樂眠膠囊由多種中藥制成，其中酸棗仁、百合肝胃為養(yǎng)，運(yùn)脾提神，養(yǎng)陰潤(rùn)肺，清心安神。首烏藤安神養(yǎng)血。丹參、玄參、生地黃活血化瘀、寧心安神。刺五加擴(kuò)張腦血管，增加腦血供。 遠(yuǎn)志祛瘀利濕，安神益智。麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺，鎮(zhèn)靜催眠。珍珠母，茯苓解郁安神。五味子滋陰斂肺，生津止渴。以上諸藥配合使用，可調(diào)理肝、肺、脾的運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)卒中后睡眠障礙患者血?dú)膺\(yùn)行，改善睡眠質(zhì)量[9]。有研究顯示，五味子提取物中的木質(zhì)素等成份可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[20-21]。遠(yuǎn)志可促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿的釋放，通過PI3K-Akt、cGMP-PKG信號(hào)通路，參與泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解等途徑發(fā)揮安神效果[9，22]。首烏藤可以促進(jìn)腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)合成釋放[9，23]。這從分子水平闡明了百樂眠膠囊中的有效成份改善卒中后睡眠障礙的機(jī)制。因此百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI治療，能起到協(xié)同作用，可更快速有效地改善卒中后睡眠障礙。綜上所述，百樂眠膠囊聯(lián)合CBTI可以作為臨床上治療卒中后睡眠障礙的理想選擇。