一項對比宮頸HPV感染治療的Meta分析

李永春，周瀟妮，胡崗，鄧文，蔡麗萍

（1.南昌縣婦幼保健院，南昌 330000；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南昌 330000；3.景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，景德鎮(zhèn) 333000；4.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330000）

人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）感染是生殖道最常見的病毒感染，HPV感染的高峰期是性活躍后不久，它可以感染粘膜的基底上皮細胞，并且導(dǎo)致多種臨床疾病。這些感染大多是良性或非致癌性的，僅會導(dǎo)致手部、腳和肛門生殖器部位的皮膚疣等病變，而近乎所有的宮頸癌都是由慢性HPV感染引起的[1-3]。宮頸癌是全世界婦女中第四大最常見的癌癥，每年估計有57萬例新增病例。僅2018年就預(yù)估有31.1萬人死于宮頸癌，占所有女性癌癥死亡人數(shù)的7.5%，其中近90%的死亡發(fā)生在欠發(fā)達地區(qū)[4]。

宮頸癌的篩查包括HPV感染和癌前病變的檢測，當篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變或早期宮頸癌時，便可實現(xiàn)早期治療，從而避免疾病的進一步發(fā)展[5]。在HPV感染導(dǎo)致疾病的治療過程中，也因嚴重程度不同而各異。尖銳濕疣常采用局部治療，然而由于具有復(fù)發(fā)風險，治療后需保持常規(guī)隨訪。對于宮頸上皮內(nèi)瘤變 （Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）病變，不同時期也有不同的針對性治療方法。對于宮頸浸潤性癌則應(yīng)根據(jù)腫瘤學(xué)原理進行治療，治療包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療等多種方式[6]。此外，傳統(tǒng)中藥制劑在治療HPV感染中發(fā)揮著特定的作用，保婦康栓便是最常用的純中藥制劑。但這些藥物的治療效果仍有諸多的爭議，且副作用存在著各種不確定性，因而需要進行一定的臨床實驗或?qū)嶒炘u價，才能為用藥的選擇和比較提供最直觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[7]。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療與保婦康栓單藥治療宮頸HPV感染的相關(guān)文獻進行回顧性研究分析，同時對兩種治療方案的臨床療效進行評價，以期找到最直觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)用于評價兩組藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過文獻檢索目前常用且涵蓋內(nèi)容較為廣泛的外文以及中文數(shù)據(jù)庫，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、CNKI、Wanfang、VIP、CBM，本研究檢索時限為各數(shù)據(jù)庫從建庫之時至2022年09月。英文查詢關(guān)鍵詞為 “cervical HPV infection”或“cervical human papillomavirus infection”、“Baofukang suppository”、 “IFN-α2b”，中文查詢關(guān)鍵詞為“宮頸HPV感染”、“宮頸人乳頭瘤病毒感染”、“保婦康栓”、“干擾素α2b”。對于因非公開或無獲取權(quán)限的文獻，將積極聯(lián)系原文作者請求傳送，以免給研究結(jié)論帶來偏倚。

1.2 納入與排除標準 本研究數(shù)據(jù)來源于已于期刊雜志或?qū)嶒炛行闹锌龅碾S機對照試驗（RCT)以及半隨機對照實驗（CCT）。納入文獻中的實驗對象要求具備如下條件：已結(jié)婚或者未結(jié)婚但自述有性生活史的適齡婦女；患者明確感染宮頸HPV，其具體診斷標準參考2010年出版的《美國疾病控制中心HPV感染治療指南》；除外合并有CIN患者，包括各期CIN中所有患者。將文獻中的研究對象依據(jù)治療方式分為觀察組（保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合用藥組）以及對照組（保婦康栓單藥治療組）。并且觀察治療對象的總有效率以及HPV轉(zhuǎn)陰率（結(jié)局指標）。同時對于有如下情況的文獻則予以排除：文獻或數(shù)據(jù)存在重復(fù)發(fā)表及出現(xiàn)時；患者經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為宮頸癌或合并有CIN的診斷文獻或臨床試驗中出現(xiàn)綜述或回顧性分析時；文獻中結(jié)局指標不符或與本研究不可類比時；文獻中患者應(yīng)用劑型、劑量不同時；文獻因應(yīng)用Cochrane手冊評分質(zhì)量評分過低或可信度不高時。文獻中治療對象處于妊娠期或者哺乳期，或患者對治療藥物存在過敏癥狀等癥狀。

1.3 文獻資料整理及質(zhì)量評估 文獻的篩選和整理工作由2名研究人員獨立完成，然后進行核對分析。收集的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：納入研究文獻各項基本信息（第一作者姓名、文章的標題以及文章發(fā)表或刊出時間）；納入研究文獻的用藥對象的基本信息（兩組研究對象的樣本總量、臨床診斷報告或結(jié)論、研究內(nèi)容是否滿足基線可比性）；納入研究文獻中臨床試驗的設(shè)計以及干預(yù)方式（患者在用藥的名稱、劑量、頻率、療程等）；納入研究文獻患者（研究對象）的多種結(jié)局指標等。

在完成一系列數(shù)據(jù)收集后，對初步納入研究的文獻進行一定的甄別和篩選并最終得到符合本研究目的的文獻，然后依據(jù)Cochrane手冊對最終整理的文獻集進行Jadad評分（制作“偏倚風險評估”表）并完成總體質(zhì)量評價。其中，由2名研究人員獨立給出評價，總體質(zhì)量評價標準及細則依據(jù)文獻中的多種信息（隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性）而定，分別為“A(低風險)”“B(中度偏倚風險)”及“C(高風險)”。完成評價后再一起進行核對和分析并確定最終質(zhì)量評價。若1項RCT中所有的評價細則都是“A”，則研究人員應(yīng)當標記該文獻總體方法學(xué)質(zhì)量為“A”；若納入文獻中但凡任意1條細則質(zhì)量評價為“C”，則該文獻質(zhì)量評價應(yīng)標記為“C”；若均不滿足上述條件或標準則標記該文獻總體質(zhì)量為“B”。

1.4 治療效果判定標準 在患者用藥治療后行宮頸脫落細胞檢測，當RLU/CO≥33%時視為治療有效，當HC2 HPV-DNA≤1pg/mL時則HPV感染轉(zhuǎn)陰。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與軟件分析 本研究所有呈現(xiàn)的圖片制作、數(shù)據(jù)處理以及統(tǒng)計學(xué)分析均在RevMan5.4.1上完成，并將原文數(shù)據(jù)為二分類變量的采用比值比（odds ratio，OR)作為效應(yīng)指標，若原文數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量則采用標準差(standard deviation，SD)作為效應(yīng)指標。此外，采用t檢驗和卡方檢驗分析各文獻間的異質(zhì)性。這其中，若I2<50%，則兩組數(shù)據(jù)對比而言其異質(zhì)性較小，可選固定效應(yīng)模型(fixed effects，F(xiàn)E)將數(shù)據(jù)來源合并。若I2＞50%，則異質(zhì)性較大，可選隨機效應(yīng)模型（random effects，RE）將數(shù)據(jù)來源合并或者選用別的方式來分析（如描述性分析）。此外，在分析過程中，若發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高源于低質(zhì)量的文獻，還可行敏感性分析，并剔除這些低質(zhì)量文獻。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及篩選流程 本研究初期納入相關(guān)文獻共147篇，經(jīng)歷逐層篩選后，只有4個RCT以及6個CCT納入最終研究，整體篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選完整流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究最終納入文獻[8-17]的基本信息詳見表1，10個臨床試驗中有4個RCT以及6個CCT共包含958個病例，所有的研究地點都處于國內(nèi)。

2.3 納入研究偏倚風險評估結(jié)果 在本研究納入文獻總體質(zhì)量評價中，由于研究的層次不一，因而存在著諸多偏倚的可能。所有的文獻均提及隨機，4篇選用隨機數(shù)字表法而剩余6篇未提及隨機分配方法故視為CCT，這部分研究結(jié)果可能帶來一定選擇偏倚風險。此外，所有研究均未提及是否對分配方案進行隱藏，故存在執(zhí)行偏倚風險。同樣的因所有研究未詳細報道研究過程中是否有失訪現(xiàn)象，失訪偏倚風險可能性也有所增加。語言偏倚風險來源于研究地點的單一（所有研究均在國內(nèi)進行）。值得肯定的是所有文獻的數(shù)據(jù)是完整的，且所有納入本研究的文獻其總體質(zhì)量評價均為B級，各評價細節(jié)詳見表2。

表1 最終納入文獻的基本信息

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 本研究最終納入的所有臨床試驗中均報道了兩組用藥治療宮頸HPV感染的總有效率。其中，統(tǒng)計分析表明兩組間無異質(zhì)性差異(P=0.66，I2=0%)，Meta分析結(jié)果揭示觀察組治療宮頸HPV感染的總有效率高于對照組[OR=6.98，95%CI(4.76，10.25)，P＜0.001]，詳見圖2。

2.4.2 HPV轉(zhuǎn)陰率 本研究最終納入的所有臨床試驗中均報道了兩組用藥治療宮頸HPV感染的轉(zhuǎn)陰率。其中，統(tǒng)計分析表明兩組間存在異質(zhì)性差異（P=0.04，I2=49%），故采用RE模式將數(shù)據(jù)來源合并。Meta分析結(jié)果揭示觀察組治療宮頸HPV感染的轉(zhuǎn)陰率高于對照組[OR=2.43，95%CI(1.60，3.69)，P＜0.001]，詳見圖3。

表2 最終納入文獻的質(zhì)量評價

圖2 觀察組VS保對照組治療宮頸HP V感染有效率森林圖

圖3 觀察組VS對照組治療宮頸HP V感染轉(zhuǎn)陰率森林圖

2.4.3 發(fā)表偏倚 觀察組和對照組治療宮頸HPV感染的總有效率以及轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖呈點狀分布，且因最終納入文獻僅10篇，說明本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚（因數(shù)量較少），詳情見圖4。

圖4 觀察組和對照組治療宮頸HP V感染有效率及轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖

2.4.4 敏感性分析與亞組分析 當對本研究所有有效率及轉(zhuǎn)陰率的結(jié)果進行敏感性分析時，發(fā)現(xiàn)改變不同效應(yīng)量并不影響最終結(jié)論（方向及顯著性），因此，本研究的結(jié)果是穩(wěn)定的。此外，對研究結(jié)果的有效率及轉(zhuǎn)陰率行亞組分析時，交互檢驗的P值大于0.05，表明各亞組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不影響結(jié)論方向。

2.4.5 安全性評價 在對本研究所有納入的文獻進行安全性評價時，提及不良反應(yīng)的有3篇（差異無有統(tǒng)計學(xué)意義），且所有研究對象均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。有2篇文獻報道觀察組患者出現(xiàn)皮疹、腰腹酸痛、陰道出血、陰道灼燒感等臨床癥狀，還有2篇文獻的對照組患者也出現(xiàn)類似癥狀的報道。

3 討論

3.1 納入文獻的特征與質(zhì)量分析 本研究共納入10篇文獻（4篇RCT、6篇CCT，共958例患者），研究對象中無失訪病例報道。其中觀察組（保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療組）479例，對照組（保婦康栓單藥治療組）479例。所有納入本研究的文獻均屬于開放性研究，并對所有納入研究的文獻進行了偏倚評價，Jadad評分表明所有文獻質(zhì)量評價等級均為B，但其中4篇RCT的質(zhì)量評價高于剩余的6篇CCT，且研究結(jié)論的方向不受文獻中隱藏盲法方式的影響。此外，對所有納入研究的文獻其研究對象的結(jié)局指標以及用藥之間存在的差異進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)亦不影響最終結(jié)論和方向。在本研究中，兩組觀察對象的總有效率無異質(zhì)性，故最終結(jié)論可信，即觀察組針對宮頸HPV的治療的總有效率優(yōu)于對照組。此外，兩組觀察對象治療HPV感染的轉(zhuǎn)陰率存在一定異質(zhì)性，在進行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰率的異質(zhì)性源于1篇文獻。在重新閱讀該文獻并舍棄后再次進行分析，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量的改變并不明顯，證明該文獻對整體結(jié)論的發(fā)表偏倚風險影響不大，結(jié)果比較穩(wěn)健。

3.2 臨床用藥 宮頸HPV感染患者在治療過程中承受著巨大痛苦，且在宿主與HPV相互作用的研究結(jié)果中并未明顯受益。HPV感染會導(dǎo)致絕大多數(shù)宮頸癌，但單是HPV感染不足以導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)展數(shù)十年，還有其他諸多因素如逃避機體免疫監(jiān)視等[18]。

保婦康栓與干擾素α2b治療對比表明，保婦康栓具有較高的HPV陰性率和CINI逆轉(zhuǎn)率，這與我們先前的研究結(jié)論相似[19-20]。此外，在其他關(guān)于宮頸HPV感染治療的研究中，還疊加益生菌治療的效果分析[21-22]。但考慮到國內(nèi)整體用藥情況，應(yīng)用益生菌治療的方式還未形成共識，且在臨床上并未大規(guī)模推廣，因而本研究基于國內(nèi)普遍用藥情況而提出設(shè)想，并證實當保婦康栓與干擾素α2b聯(lián)合用藥后，治療效果優(yōu)于保婦康栓單藥治療。進而也側(cè)面證實了，保婦康栓和干擾素α2b這兩種藥物均在治療HPV感染過程中發(fā)揮出積極的治療效果，并具有疊加效應(yīng)，從而改善HPV感染情況。保婦康栓作為外用的代表性藥物之一，莪術(shù)油、冰片是保婦康栓的主要成分。以黃芩、苦參、兒茶、冰片為成分的止米靈與干擾素聯(lián)合治療HPV感染的有效率達90%以上[23]。經(jīng)婦科檢查和液基細胞學(xué)評價試驗，保婦康栓對宮頸HPV感染的治愈率和有效性較高，用藥3個月后，HPV陰性率為38%[19]。當前關(guān)于外用中藥影響宮頸HPV感染的證據(jù)也越來越多。經(jīng)臨床試驗證實，在HPV感染和CIN病變患者宮頸表面三天外用雄黃1克，HPV陰性率可達53%，CIN逆轉(zhuǎn)率可達50%[24]。此外，有報道白芨苓由白花蛇舌草、板藍葉、蛇床子、枸杞子等組成，具有抑制癌細胞增殖和破壞CIN I/II型患者HPV病原體的細胞毒性作用[25]。紫白凝膠的有效成分為紫草、姜黃、黃柏、金銀花、苦參，可降低宮頸感染患者的病毒載量，有效緩解癥狀，改善細胞學(xué)和病理結(jié)果[26]。疣毒靜也是尖銳濕疣的治療選擇，油毒靜的有效成分有:布魯子、莪術(shù)、紫草等，在疣毒靜對生殖器病變的體外治療實驗中，證實了其對HPV-DNA擴增具有抑制作用[27]。

當前，各種內(nèi)服藥和外服藥的組合聚焦于局部病變和全身，并已被廣泛用于治療HPV感染。現(xiàn)代中醫(yī)藥理學(xué)已經(jīng)證明了這些草藥的力量。如板藍葉、馬齒莧等草藥對人體有清熱解濕的功效，還有香附等草藥具有活血化瘀的功能，孔茶能夠去除腫塊和疣，黃芪、白術(shù)、茯苓可對脾以及胃具有保健功能，何首烏、地黃對肝腎都有諸多好處。從癥狀體征來看，與單純外用中藥或干擾素α2b相比，口服湯劑和外用散聯(lián)合使用的臨床效果更好，符合病毒載量的下降[28]。此外，中藥傳統(tǒng)配方中用茯苓、青花薯蕷等配白藜蘆醇并和藿香、白皮一起煎服可以治療生殖器瘙癢，與保婦康栓配伍對宮頸炎的治療有明顯改善作用[29]。

3.3 本研究的局限性和未來臨床研究的方向 不可否認，本研究不可避免地存在著一定局限性，首先納入本研究文獻的數(shù)量以及質(zhì)量相對不高，其次納入本研究文獻的地域僅限于中國國內(nèi)，且因不同文獻研究的觀察結(jié)局和檢驗標準不同，故本研究選定的觀測指標受到一定限制，最后由于納入本研究文獻的質(zhì)量良莠不齊，因而本研究存在多種偏倚的可能性。

本研究旨在對傳統(tǒng)中藥保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療與保婦康栓單藥對宮頸HPV感染的治療效果的差異性給出系統(tǒng)性評價，為臨床醫(yī)生帶來新的治療決策。隨著癌癥干預(yù)的新概念和新技術(shù)的出現(xiàn)，精確預(yù)防、診斷和治療宮頸癌不僅是必要的，而且是現(xiàn)在需要的[30]。臨床醫(yī)生將醫(yī)療資源更多地集中在疾病真正進展的高?；颊呱砩?，大大減輕未來子宮頸篩查項目和HPV疫苗接種項目的心理和經(jīng)濟負擔[31]。在臨床用藥的選擇上，中藥通過調(diào)節(jié)細胞凋亡、病毒基因表達、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和機體免疫功能，提高了宮頸癌和尖銳濕疣治療的臨床指標，也為HPV感染患者帶來新的選擇。當前，在治療HPV感染的過程中，出現(xiàn)大量關(guān)于中藥或中藥制劑發(fā)揮積極作用的臨床實驗和專利報道，如片仔癀、加味消毒飲、調(diào)免消癥湯、派特靈等[32-35]。然而，這些藥物的具體作用機制需要進行深入的研究，其抗病毒效果也需要更廣泛的臨床實驗才能夠被證實。因而未來臨床研究的方向，應(yīng)當加強對這些藥物中發(fā)揮主體作用的分子進行分析提純，并對這些分子在人體中對HPV抗病毒的作用機理和代謝方式進行深入研究。