新輔助化療對乳腺癌患者Ki-67因子的影響

劉潤奇，葉建森，徐天鳴

（東莞市人民醫(yī)院1.乳腺科；2.急診科，東莞 523000）

乳腺癌在女性癌癥中發(fā)病率高達(dá)15.0%，呈持續(xù)上升、年輕化趨勢[1]。新輔助化療（NCT）是指在惡性腫瘤局部實(shí)施放療或手術(shù)前應(yīng)用的全身性化療，其可縮小腫瘤范圍，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少播散，降低腫瘤分期[2]。NCT的應(yīng)用能夠?yàn)椴荒苁中g(shù)切除的患者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會，對可手術(shù)切除患者而言，可提高保乳手術(shù)率。NCT作為個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療的重要組成部分，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療中，并獲得較好的臨床效果。有研究顯示，與術(shù)后輔助化療相比，乳腺癌患者行NCT后達(dá)到病理完全緩解，可延長患者無病生存期（DFS）和總生存期[3-4]。然而在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)，部分患者對NCT治療并不敏感，無法從中獲益。Ki-67、孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人表皮因子生長受體2（HER-2）等生物學(xué)因子是該病分子分型的重要依據(jù)，對于療效評估和預(yù)后判斷具有重要的意義。鑒于此，本研究探討乳腺癌患者應(yīng)用新輔助化療對Ki-67因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2021年3月我院收治的女性乳腺癌患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)確診；均行NCT治療者；NCT前未行放化療、手術(shù)治療；臨床資料完整；依從性好，能配合完成本研究；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神異常者；器官移植史者；充血性心力衰竭或不穩(wěn)定性心絞痛者；重要臟器功能異常者；影像學(xué)檢查顯示腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；合并其他惡性腫瘤者。年齡30-68歲，平均年齡（46.37±2.15）歲；TNM分期：68例Ⅱ期，28例Ⅲ期；月經(jīng)狀態(tài)：50例絕經(jīng)前，46例月經(jīng)后。

1.2 方法 所有患者均接受NCT。NCT方案：75 mg/m2多西他賽，100 mg/m2表柔比星，500 mg/m2環(huán)磷酰胺。3周為一個(gè)化療周期，共化療2-4個(gè)周期?；熃Y(jié)束后10-15 d行手術(shù)治療。

1.3 免疫組化檢測的判定標(biāo)準(zhǔn) 化療前獲取患者乳腺腫瘤組織病理標(biāo)本，化療后手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%甲醛溶液固定后送檢，檢測術(shù)前、術(shù)后乳腺癌標(biāo)本Ki-67、PR、ER、HER-2表達(dá)情況，方法采用免疫組織化學(xué)染色法。判定標(biāo)準(zhǔn)：①Ki-67：高倍鏡下計(jì)數(shù)1000個(gè)細(xì)胞，陰性即Ki-67陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10%，否則為陽性；②PR、ER：將＜1%細(xì)胞染色、1-25%細(xì)胞染色、26-50%細(xì)胞染色、＞50%細(xì)胞染色分別歸為陰性（-）、陽性（+）、中等陽性（++）及強(qiáng)陽性（+++），（-）為陰性表達(dá)，（+）、（++）及（+++）為陽性表達(dá)；③HER-2：陽性（+++）即＞10%的細(xì)胞重度的全細(xì)胞膜染色、可疑（++）即＞10%的細(xì)胞輕到中度的全細(xì)胞膜染色、陰性（-~+）即＜10%細(xì)胞的細(xì)胞膜染色，或沒有染色，或10%細(xì)胞部分細(xì)胞膜的輕度染色，定義（-~+）、（++）為非過表達(dá)，（+++）為過表達(dá)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WTO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估：按照腫瘤完全消失且持續(xù)1個(gè)月以上、腫瘤體積縮小≥30%且持續(xù)1個(gè)月以上、腫瘤體積縮?。?0%且增加不足20%、出現(xiàn)新的病灶或腫瘤體積增加＞20%分別歸為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。有效=CR+PR；無效=SD+PD。定義手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤部位及淋巴結(jié)均未查見腫瘤細(xì)胞殘留為病理完全緩解（PCR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NCT與化療前Ki-67、PR、ER、HER-2表達(dá)的關(guān)系 從臨床來療效方面分析，化療結(jié)束后CR、PR、SD、PD分別為26例、51例、15例、4例；化療前Ki-67、PR、ER、HER-2陽性、陰性、過表達(dá)及非過表達(dá)間有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ER、PR陰性表達(dá)患者PCR率高于陽性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；從PCR方面分析，化療結(jié)束后15例獲得PCR，占比15.63%；PR、ER陰性表達(dá)患者PCR率高于陽性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 NCT前后Ki-67、PR、ER、HER-2表達(dá)變化除去15例PCR，NCT前后PR、ER陽性率及HER-2過表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NCT后Ki-67陽性率低于NCT前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

新輔助化療是一種全身性治療，是從局部手術(shù)轉(zhuǎn)向局部治療與全身性治療相結(jié)合的綜合治療手段，是一種效果較佳的治療手段[5-6]。其中NCT是當(dāng)前治療乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，可將微小轉(zhuǎn)移病灶消滅于萌芽狀態(tài)，降低原發(fā)灶的腫瘤負(fù)荷，并可作為預(yù)測化療藥物敏感性的重要方法[7-8]。然而并非所有患者在接受NCT后均可取得理想的控制效果，且其中機(jī)制尚不十分清楚，尋找一種可靠的分子標(biāo)記物準(zhǔn)確反映乳腺癌NCT的效果十分必要。

表2 NCT前后K i-67、P R、E R、HE R-2表達(dá)變化[n（%）]

本研究通過檢測Ki-67、PR、ER、HER-2水平預(yù)測NCT治療乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，NCT后Ki-67陽性率低于NCT前，表明NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子表達(dá)，Ki-67可作為預(yù)測NCT治療乳腺癌患者療效的重要指標(biāo)。Ki-67存在于細(xì)胞分裂周期的G1后期、S、G2和M期，但在G0期細(xì)胞不表達(dá)，被廣泛應(yīng)用于了解腫瘤細(xì)胞增殖的標(biāo)記物[9-10]。Ki-67與多種惡性腫瘤的發(fā)生、種植、浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)，表達(dá)率越高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率越高，惡性程度越高[11-12]。本研究結(jié)果顯示，化療結(jié)束后15例獲得PCR，占比15.63%；PR、ER陰性表達(dá)患者PCR率高于陽性表達(dá)患者。表明PR、ER陰性表達(dá)患者可獲得更高PCR。分析原因可能是乳腺癌為激素依賴性腫瘤，其生長依賴于激素PR、ER，PR、ER陰性的乳腺癌患者發(fā)展快，分化差，對NCT敏感度好，能夠從NCT中獲益更多。此外，HER-2是一種跨膜糖蛋白的原癌基因，與腫瘤生長、分化、增殖密切相關(guān)[13]。大量研究顯示，HER-2過表達(dá)患者對NCT及分子靶向治療反應(yīng)性好，可獲得更好的PCR[14-15]。但本研究結(jié)果顯示，HER-2過表達(dá)與非表達(dá)患者間有效率和PCR率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)，今后可擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。

綜上所述，NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子水平，PR、ER陰性患者可獲得更高PCR，Ki-67、PR、ER對預(yù)測NCT治療乳腺癌療效具有一定的價(jià)值。