高鈣血癥致急性腎損傷的研究進(jìn)展

彭 丹 綜述 戎 殳 審校

高鈣血癥是臨床常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂。正常成人血鈣通常在2.15～2.60 mmol/L(8.6～10.4 mg/dL),血鈣濃度超過(guò)正常上限但<3.0 mmol/L(10.5～11.9 mg/dL)為輕度高鈣血癥,血鈣濃度3.0～3.5 mmol/L(12.0～13.9 mg/dL)為中度高鈣血癥,血鈣濃度>3.5 mmol/L(14.0 mg/dL)為重度高鈣血癥[1]。中重度高鈣血癥可導(dǎo)致包括急性腎損傷(AKI)在內(nèi)的多器官系統(tǒng)損害。波蘭一項(xiàng)納入了1 993例住院患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),1.81%的患者出現(xiàn)了高鈣血癥,其中56%發(fā)生了AKI[2]。有研究表明,入院時(shí)血清離子鈣水平與院內(nèi)AKI風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[3]。因此,早期識(shí)別和早期干預(yù)高鈣血癥所致AKI至關(guān)重要。

病因和臨床表現(xiàn)

根據(jù)是否由甲狀旁腺激素(PTH)介導(dǎo),高鈣血癥病因可分為PTH依賴和非PTH依賴兩類。PTH依賴性高鈣血癥的病因包括原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、家族性低尿鈣性高鈣血癥、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等;非PTH依賴性高鈣血癥的病因包括惡性腫瘤、維生素D中毒、內(nèi)分泌失調(diào)(甲狀腺毒癥、腎上腺功能不全等)、藥物相關(guān)(噻嗪類利尿劑、鋰、乳-堿綜合征、維生素D、維生素A)、腎移植、制動(dòng)等[1]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤是高鈣血癥的最常見(jiàn)病因,占所有病例的90%以上。

高鈣血癥的臨床表現(xiàn)多變,呈非特異性,與病因無(wú)關(guān),而與血鈣的絕對(duì)升高程度和升高速度密切相關(guān)。輕度高鈣血癥一般無(wú)癥狀,血鈣濃度快速升高的中重度高鈣血癥可導(dǎo)致厭食、惡心、嘔吐、便秘、腹痛、急性胰腺炎、消化性潰瘍、嗜睡、意識(shí)模糊、昏迷、焦慮、認(rèn)知功能障礙、抑郁、QT間期縮短、心律失常、梗塞樣ST段抬高和AKI等[4]。

發(fā)病機(jī)制

增加血管阻力血清鈣濃度升高可直接增加血管阻力,間接增加兒茶酚胺水平,對(duì)腎血管阻力的影響超過(guò)對(duì)外周血管阻力的影響[5],鈣對(duì)血管平滑肌的直接作用導(dǎo)致可逆性血管收縮,腎血流量減少,進(jìn)而導(dǎo)致腎前性AKI(圖1)[6]。

圖1 高鈣血癥所致AKI的發(fā)生機(jī)制示意圖AQP2：水通道蛋白2；AKI：急性腎損傷

減少血容量高鈣血癥可導(dǎo)致腎性尿崩癥(NDI)和多尿癥,引起容量不足。此外,高鈣血癥患者因惡心和不適導(dǎo)致經(jīng)口液體攝入量的減少,進(jìn)一步加劇容量不足的狀態(tài),導(dǎo)致腎前性AKI[4]。

Epstein等[7]研究發(fā)現(xiàn),服用大劑量維生素D2大鼠的最大尿滲透壓顯著降低[從平均2 630 mOsm/(kg·H2O)下降至平均1 625 mOsm/(kg·H2O)],表明腎臟濃縮功能發(fā)生了改變,并且與腎髓質(zhì)集合管結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。Wang等[8]的實(shí)驗(yàn)表明,在維生素D誘導(dǎo)高鈣血癥相關(guān)的多尿癥中,水通道蛋白(AQP)3、AQP2和磷酸化AQP2(p-AQP2)水平下調(diào)可能起關(guān)鍵作用,環(huán)腺苷酸-磷酸二酯酶抑制劑可顯著抑制集合管AQP表達(dá)水平的下降,并阻止多尿癥的發(fā)展。為進(jìn)一步了解高鈣血癥所致NDI的早期分子變化,Khositseth等[9]以高鈣血癥誘導(dǎo)NDI大鼠為對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn),從PTH治療的大鼠分離出內(nèi)髓集合管(IMCD),并進(jìn)行了基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括AQP2在內(nèi)的41種蛋白質(zhì)的豐度發(fā)生了顯著變化,其中大部分呈下降趨勢(shì),該研究最終表明蛋白質(zhì)的自噬降解增強(qiáng)在高鈣血癥誘導(dǎo)的NDI的初始機(jī)制中起著重要作用。

腎臟鈣沉積持續(xù)性高鈣血癥可導(dǎo)致腎臟鈣沉積或腎鈣質(zhì)沉著癥[3],引起腎小管間質(zhì)損傷或纖維化。當(dāng)磷酸鈣的濃度超過(guò)溶解度時(shí),內(nèi)髓間質(zhì)的髓袢細(xì)段基膜上會(huì)形成Randall斑塊,這些磷酸鈣斑塊可以延伸到周圍的間質(zhì)組織,從而產(chǎn)生髓質(zhì)腎鈣質(zhì)沉著癥,或穿透尿路上皮,為腎小管內(nèi)結(jié)石形成提供病灶,導(dǎo)致腎結(jié)石、尿路梗阻和腎損傷[5]。

值得注意的是,多尿可能是一種適應(yīng)性機(jī)制,因?yàn)槟蜮}稀釋減少了鈣在腎組織沉積的機(jī)會(huì)[6]。Sands等[10]的實(shí)驗(yàn)表明,大鼠腎臟末端內(nèi)髓集合管(tIMCD)中存在一種鈣離子受體蛋白(CaRs),當(dāng)管腔Ca2+升高時(shí),可特異性降低精氨酸加壓素(AVP)引發(fā)的滲透水通透性。在隨后的實(shí)驗(yàn)中,Sands等[11]在雙氫速甾醇(DHT)誘導(dǎo)慢性高鈣血癥大鼠的離體灌注tIMCD中,測(cè)量了基礎(chǔ)和AVP誘發(fā)的水和尿素通透性的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),tIMCD轉(zhuǎn)運(yùn)在高鈣血癥中發(fā)生選擇性改變,腎臟可以處理多余的鈣而不形成含鈣的腎結(jié)石。

在培養(yǎng)的皮質(zhì)集合管細(xì)胞中,高濃度的細(xì)胞外鈣可激活鈣敏感受體(CaSR),并通過(guò)鈣調(diào)蛋白依賴性機(jī)制降低V2受體和腺苷酸環(huán)化酶之間的耦合效率,從而降低AVP誘導(dǎo)的AQP2的表達(dá)[12],影響腎臟濃縮能力。CaSR是一種C族G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),通過(guò)G蛋白和β-arrestin傳遞信號(hào),在甲狀旁腺和腎臟中表達(dá)最多[13]。研究表明編碼GPCR及其細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白的種系功能喪失和功能獲得性突變可分別導(dǎo)致遺傳性高鈣血癥和低鈣血癥,如家族性低鈣尿癥(FHH)和常染色體顯性低鈣血癥(ADH)[14]。CaSR 在腎臟升支粗段的基底外側(cè)膜中高度表達(dá),并通過(guò)感知Ca2+的增加和促進(jìn)腎臟Ca2+排泄來(lái)調(diào)節(jié)Ca2+的重吸收,在全身鈣穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。升支粗段中的CaSR對(duì)腎臟Ca2+排泄的影響可能由緊密連接蛋白14介導(dǎo),該蛋白調(diào)節(jié)二價(jià)陽(yáng)離子的細(xì)胞旁重吸收[14]。CaSR還在遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞的頂膜中表達(dá),并感知小管液Ca2+的增加,遠(yuǎn)曲小管CaSR可能不直接影響全身鈣穩(wěn)態(tài),而是通過(guò)調(diào)節(jié)小管液Ca2+濃度發(fā)揮局部作用。在腎集合管中,CaSR通過(guò)增加尿酸化和水排泄來(lái)阻止高鈣尿癥介導(dǎo)的腎鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)展[14]。因此,一方面,CaSR可通過(guò)降低AVP誘導(dǎo)的AQP2的表達(dá)來(lái)影響腎臟濃縮能力,參與高鈣血癥所致AKI的發(fā)生;另一方面,CaSR可參與腎臟Ca2+排泄的直接調(diào)節(jié),在全身鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,并可減少尿路結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于CaSR在高鈣血癥所致AKI發(fā)生機(jī)制中的具體作用以及CaSR是否能用于高鈣血癥所致AKI的治療,目前尚無(wú)定論,仍有待于進(jìn)一步的研究。

此外,有研究發(fā)現(xiàn),鈣對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)和非甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者腎小球?yàn)V過(guò)率的影響不同,后者對(duì)高鈣血癥的影響更敏感,提示PTH可能對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)具有保護(hù)作用[15]。

治療和預(yù)防

治療原發(fā)病高鈣血癥所致AKI通?？呻S著高鈣血癥的緩解而緩解,因此早期干預(yù)至關(guān)重要。首先應(yīng)停用鈣劑和維生素D等可能升高血鈣的藥物,排查并積極治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤等高鈣血癥常見(jiàn)病因[16]。

水化高鈣血癥可導(dǎo)致NDI和多尿癥,并可引起厭食、惡心和嘔吐,導(dǎo)致經(jīng)口攝入液體量減少,引起血容量不足;血容量不足時(shí)腎臟鈣清除率降低,反過(guò)來(lái)又加重高鈣血癥,因此擴(kuò)充血容量是使用生理鹽水的主要目的。一般24 h內(nèi)靜脈輸入生理鹽水4～6 L[17],應(yīng)綜合評(píng)估患者心腎方面情況后制訂具體液體方案。

雙膦酸鹽雙膦酸鹽主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞作用而降低血鈣[18]。對(duì)于過(guò)度骨質(zhì)吸收導(dǎo)致的高鈣血癥,尤其是惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥,雙膦酸鹽類是一線用藥。雙膦酸鹽類藥物在用藥2～4 d達(dá)到最大療效,通常與生理鹽水和/或降鈣素聯(lián)合給藥。在惡性腫瘤高鈣血癥中,唑來(lái)膦酸可作為首選藥物[19],臨床使用時(shí)應(yīng)注意其腎毒性,對(duì)于存在基線腎功能不全的患者,應(yīng)慎重使用,另外還要注意頜骨壞死和輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)。最近一項(xiàng)納入了113例肌酐清除率<60 mL/min的高鈣血癥患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),靜脈注射雙膦酸鹽與血清肌酐升高率增加之間存在關(guān)聯(lián)[20]。而另一項(xiàng)共納入141例帕米膦酸給藥患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于基線腎功能不全的惡性腫瘤高鈣血癥患者,帕米膦酸劑量不超過(guò)90 mg時(shí),對(duì)腎功能的影響較小[21]。Cipriani等[22]對(duì)23例骨質(zhì)疏松的患者,初步研究表明，唑來(lái)膦酸對(duì)腎功能沒(méi)有直接的急性影響。

降鈣素降鈣素是一種肽激素,藥理劑量的降鈣素可增加腎臟鈣排泄,抑制破骨細(xì)胞功能,減少骨吸收,從而降低血鈣[23]。降鈣素安全且相對(duì)無(wú)毒,其療效相對(duì)較弱(最多可使血鈣濃度降低0.3～0.5 mmol/L),但起效快(用藥后4～6 h內(nèi)起效)。因此,降鈣素聯(lián)合補(bǔ)液可作為嚴(yán)重高鈣血癥的初始治療方法。對(duì)于重度高鈣血癥的惡性腫瘤患者,降鈣素與補(bǔ)液和雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合是治療的首選(對(duì)于不耐受雙膦酸鹽的患者,可聯(lián)合地諾單抗)。但美國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于中重度高鈣血癥的惡性腫瘤患者,與單獨(dú)使用雙膦酸鹽治療相比,雖然靜脈注射雙膦酸鹽聯(lián)合降鈣素在48 h校正鈣水平變化更大,但兩組前72 h的校正鈣水平、達(dá)到正常血鈣的時(shí)間及臨床結(jié)果相似,研究者認(rèn)為加用降鈣素增加了成本而沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的臨床效益,臨床醫(yī)師在這種情況下可考慮避免使用降鈣素以降低經(jīng)濟(jì)成本[24]。

地諾單抗地諾單抗是一種人源單克隆抗體,可結(jié)合核因子κB受體活化因子配體(RANKL)并阻止其與破骨細(xì)胞上的RANK結(jié)合,從而減少破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收,2012年首次報(bào)道用于治療實(shí)體腫瘤相關(guān)高鈣血癥[25]。一項(xiàng)單臂國(guó)際研究納入了33例惡性腫瘤高鈣血癥患者(在篩選前7～30 d已接受過(guò)雙膦酸鹽治療,但血清校正鈣水平仍>3.1 mmol/L),分別在第1、8、15和29天予皮下注射地諾單抗120 mg,此后每4周一次[26]。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在第10天,64%的患者校正鈣≤2.9 mmol/L(主要終點(diǎn)),33%的患者校正鈣≤2.7 mmol/L(完全緩解);研究結(jié)束時(shí),部分和完全緩解率分別增加到70%和64%[26]。2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)地諾單抗用于對(duì)雙膦酸鹽治療無(wú)效的惡性腫瘤高鈣血癥。與雙膦酸鹽類藥物不同,地諾單抗并不通過(guò)腎臟清除,可用于基線腎功能不全或因重度腎損害而禁用雙膦酸鹽的患者。需要注意的是,腎功能不全的患者使用地諾單抗可能引起低鈣血癥。一項(xiàng)病例系列研究對(duì)4例多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能不全的難治性高鈣血癥患者使用了地諾單抗,除病例4對(duì)治療無(wú)反應(yīng)外,其余患者的血鈣水平在48 h內(nèi)得到了糾正,但病例1在接受單劑60 mg地諾單抗后(0.79 mg/kg),于第8天出現(xiàn)了持續(xù)性低鈣血癥(最低血鈣6.9 mg/dL),需要長(zhǎng)期使用鈣及維生素 D 替代治療[27]。為最大限度減少低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn),在后續(xù)病例中將地諾單抗初始劑量降至0.3 mg/kg,病例2、3分別在第5、17天出現(xiàn)了輕度低鈣血癥,但隨后恢復(fù)正常。研究者認(rèn)為,腎功能不全患者較低初始劑量(0.3 mg/kg)地諾單抗更為安全,如給藥1周后未達(dá)到目標(biāo)血鈣水平,可給予第2劑;同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣,警惕低鈣血癥的發(fā)生。地諾單抗用于腎功能損害患者時(shí)的最佳劑量目前尚未確定。

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制腸鈣吸收、增加尿鈣排泄,或減少肺和淋巴結(jié)內(nèi)活化單個(gè)核細(xì)胞的骨化三醇生成等方式降低血鈣,可用于由淋巴瘤和肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病)導(dǎo)致的高鈣血癥,也可用于治療維生素D中毒或內(nèi)源性骨化三醇生成過(guò)多相關(guān)的高鈣血癥。

透析高鈣血癥所致AKI時(shí),患者可能需要緊急透析,如腹膜透析、應(yīng)用低鈣或無(wú)鈣透析液進(jìn)行血液透析[28]。但研究發(fā)現(xiàn),高鈣血癥也可能影響透析患者結(jié)局。一項(xiàng)納入2 869例血液透析患者的多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),較高的血鈣水平可能是血液透析患者感染相關(guān)和全因死亡的危險(xiǎn)因素[29]。另一項(xiàng)納入了129 076例透析患者(腹膜透析10 066例,血液透析119 010例)的研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論透析方式如何,校正鈣>10.2 mg/dL與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。

預(yù)防長(zhǎng)期服用鈣劑或可引起血鈣升高藥物的患者,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣和腎功能。燒傷、脊柱損傷、中風(fēng)、髖部骨折和減肥手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)可引起骨吸收增加,導(dǎo)致輕度至中度的高鈣血癥,因此提倡臥床患者盡早下床活動(dòng)[31]。此外,Mondoni等[32]報(bào)道了1例在連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)結(jié)束10 d后出現(xiàn)高鈣血癥的病例,研究發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中用于補(bǔ)償枸櫞酸鹽抗凝的鈣輸注速率逐漸降低,表明內(nèi)源性鈣參與了枸櫞酸鹽螯合。因此,患者在接受枸櫞酸鹽抗凝治療的連續(xù)性腎臟替代治療期間也應(yīng)警惕隱蔽性制動(dòng)引起的高鈣血癥。

小結(jié):近年來(lái),高鈣血癥的發(fā)病率逐漸增加,臨床上不適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑所致的高鈣血癥也越來(lái)越多。高鈣血癥所致AKI的發(fā)病率很高,但由于其臨床表現(xiàn)不具有特異性,易被忽視。高鈣血癥可能通過(guò)增加血管阻力、減少血容量及引起腎臟鈣沉積等導(dǎo)致AKI,其具體機(jī)制仍未明確,是未來(lái)研究的重點(diǎn)。CaSR可能既通過(guò)影響腎臟濃縮能力而參與AKI的發(fā)生過(guò)程,又通過(guò)參與腎臟Ca2+排泄而起到保護(hù)作用,如何平衡CaSR在高鈣血癥所致AKI中的不同作用,可能成為未來(lái)研究的難點(diǎn)。高鈣血癥所致AKI通常可隨著高鈣血癥的緩解而緩解,因此早期干預(yù)至關(guān)重要,應(yīng)結(jié)合患者的具體情況選擇合理的治療方案。