基于競爭風(fēng)險模型的浸潤性乳腺癌全乳切除預(yù)后影響因素分析

李倩妮 徐靈燕 李 健 劉美娜

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，150081 黑龍江 哈爾濱

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響著患者的身心健康。在中國，乳腺癌居女性癌癥發(fā)病首位和死亡的第4位，且呈上升趨勢[1-2]。浸潤性乳腺癌(invasive breast cancer，IBC)是指癌細(xì)胞穿透末梢導(dǎo)管或腺泡基底膜并向周圍間質(zhì)延伸而形成的一種惡性腫瘤，是乳腺癌中最常見的病理類型，約占全部乳腺癌的80%；相比于非浸潤性乳腺癌，IBC的分化程度更低，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高，預(yù)后更差[3-4]。全乳切除手術(shù)是IBC的主要治療手段，患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率較高，達(dá)5%～30%[5-6]；在患者的預(yù)后死亡中，患者可能死于IBC，也可能死于其他原因；目前多采用經(jīng)典的生存分析方法對IBC全乳切除患者進(jìn)行分析[7-8]，其結(jié)局事件僅為由IBC所致的死亡，忽略了死于其他原因的競爭風(fēng)險，可能會高估結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險[9]。競爭風(fēng)險模型可將研究結(jié)局分為多種類型，把興趣事件與競爭事件區(qū)分開來，是一種更加精確、合理的分析模型。因此，本研究利用競爭風(fēng)險模型對多結(jié)局、多因素的IBC全乳切除數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討患者預(yù)后的影響因素，并繪制列線圖預(yù)測患者3年及5年的生存率，為準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后、指導(dǎo)其治療、改善結(jié)局提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過SEER*Stat軟件從SEER數(shù)據(jù)庫[Incidence- SEER Research Plus Data,18 Registries，Nov 2020 Sub(2000-2018)]數(shù)據(jù)模塊中，提取浸潤性乳腺癌并行全乳切除手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年份為2010—2018年；②病理學(xué)明確診斷為浸潤性乳腺癌，腫瘤部位為“breast”，病理學(xué)特征符合國際疾病腫瘤分類形態(tài)學(xué)編碼(International Classification of Diseases for Oncology)第三版(ICD-O-3)；③手術(shù)方式包括總?cè)榉壳谐g(shù)、根治性手術(shù)、改良根治術(shù)和擴大根治術(shù)；④性別為女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存時間為0；②僅有尸檢或死亡證明；③非第一原發(fā)腫瘤；④研究因素信息缺失。

1.2 研究因素

共納入了18個研究因素，包括年齡、種族、婚姻狀況、原發(fā)腫瘤位置、左右側(cè)、腫瘤數(shù)量、組織學(xué)分級、病理類型、TNM分期、T分期、N分期、M分期、雌激素受體(estrogenic receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER2)狀態(tài)、分子亞型、放療、化療；各因素的分組及定義見表1。

表1 研究因素的分組及定義

表1 (續(xù))

1.3 結(jié)局事件

根據(jù)患者的生存狀態(tài)和死亡原因，將本研究結(jié)局分為3種：①興趣事件，乳腺癌特異性死亡(breast cancer-specific mortality，BCSM)，定義為自確診為IBC并接受全乳切除手術(shù)后，患者因IBC所致的死亡；②競爭事件，乳腺癌非特異性死亡，定義為自確診IBC并接受全乳切除手術(shù)后，患者因其他原因所致的死亡；③刪失，在隨訪結(jié)束后仍生存的患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究統(tǒng)計軟件利用R-studio 4.1.1版本；采用的工具包有cmprsk、mstate、rms、survival等。所有的臨床資料均使用例數(shù)和構(gòu)成比[n(%)]進(jìn)行統(tǒng)計描述；基于競爭風(fēng)險模型進(jìn)行單因素及多因素分析，將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的研究因素納入多因素分析，最后確定獨立預(yù)后影響因素；繪制列線圖并采用C-index、ROC曲線及校準(zhǔn)曲線驗證模型的預(yù)測能力;C-index評估列線圖的預(yù)測性能，范圍為0.5～1.0，C-index越大表示該模型的準(zhǔn)確度越高；ROC曲線的AUC值評價模型的區(qū)分度，AUC值越接近1表示區(qū)分度越好，一般情況下AUC值>0.7表示模型的區(qū)分度較好；校準(zhǔn)曲線比較預(yù)測生存率與實際生存率的一致性，繪制的曲線越接近于中間45°傾斜的虛線擬合效果越好；檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入患者129 808例，其中10 456例(8.1%)死于IBC，7 312例(5.6%)死于其他原因，112 040例(86.3%)刪失。所有患者中，以中年組(40～<65歲)、白種人、已婚患者居多；IDC為主要的病理類型；組織學(xué)分級以2級為主；大部分患者表現(xiàn)為淋巴結(jié)陰性及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且以Ⅰ、Ⅱ期為主；ER或 PR陽性、HER2陰性的Luminal A型患者占多數(shù)；70.6%的患者未接受放療；接受與未接受化療的患者比例為1∶1。在死于IBC的患者中，組織學(xué)分級中3級所占比例為65.2%；大部分患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為Ⅱ、Ⅲ期；Luminal A型患者居多；接受與未接受放療的患者比例為1∶1；69.4%的患者接受化療。見表2。

表2 患者的一般情況及結(jié)局分布

表2 (續(xù))

2.2 預(yù)后影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、種族、婚姻狀況、原發(fā)腫瘤位置、腫瘤數(shù)量、病理類型、組織學(xué)分級、TNM分期、T分期、N分期、M分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子亞型、放療、化療均與患者的預(yù)后相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)分級、T分期、N分期、M分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子亞型、放療、化療為IBC全乳切除患者的預(yù)后因素。見表3。

表3 競爭風(fēng)險模型分析結(jié)果

表3 (續(xù))

2.3 個體化預(yù)測

將多因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為預(yù)測因素構(gòu)建列線圖，見圖1。根據(jù)患者每項臨床病理特征投射到上方刻度尺即可得到一個分值，將各個分值相加計算出總分，向模型下方的總分刻度尺劃一道垂直線，即可獲得該患者3年及5年的生存率。其中，N分期對乳腺癌特異性死亡影響最大，其次為T分期、分子亞型、M分期和組織學(xué)分級。列線圖3年、5年的C-index分別為0.853、0.823，表明該列線圖具有較好的準(zhǔn)確性；3年、5年的ROC曲線AUC值分別為0.821、0.818，表明該列線圖的區(qū)分度較好，見圖2；患者3年、5年BCSM的預(yù)測概率與實際概率具有較為良好的一致性，表明該列線圖的校準(zhǔn)度良好，見圖3。

圖2 ROC曲線分析

圖3 校準(zhǔn)曲線

3 討論

競爭風(fēng)險模型用于分析具有多種結(jié)局事件的生存數(shù)據(jù)，包括興趣事件和競爭事件；該模型同時考慮多種結(jié)局事件，降低了競爭事件對預(yù)后研究帶來的影響。在以往預(yù)后研究中通常采用經(jīng)典的生存分析，將興趣事件作為結(jié)局事件，競爭事件視為刪失，可能會高估結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險出現(xiàn)偏倚；如果競爭事件的比例>10%可能會導(dǎo)致顯著偏倚，<10%可能會導(dǎo)致假陽或假陰性的結(jié)果[9]。本研究的研究對象為IBC全乳切除患者，利用競爭風(fēng)險模型進(jìn)行患者預(yù)后影響因素分析，研究結(jié)局分為興趣事件、競爭事件和刪失3類，兼顧乳腺癌非特異性死亡的競爭事件，增加了研究的可信度。利用列線圖預(yù)測腫瘤患者預(yù)后，可以將各個因素對結(jié)局事件的影響大小量化并進(jìn)行形象地展現(xiàn)；研究的列線圖具有較好的預(yù)測性能，可以較為準(zhǔn)確地評估患者的生存率，對臨床決策和預(yù)后判斷有重要的意義；其中患者BCSM風(fēng)險低于75%的預(yù)測效果更好；列線圖中涉及的臨床病理特征對于任何臨床醫(yī)生都很容易獲得，因此該模型對臨床工作提供了一個實用的參考工具。

IBC全乳切除患者的預(yù)后影響因素分析結(jié)果顯示老年患者、黑種人、單身是BCSM的危險因素，與既往研究結(jié)果一致[10-14]；老年患者預(yù)后較差可能與其常伴有某些慢性疾病，對放化療和較大的手術(shù)耐受性差等有關(guān)[15]。不同種族間存在的差異可能是由于種族遺傳因素、激素水平、腫瘤生物學(xué)水平、社會或環(huán)境因素等造成的[11-12]，本研究患者的臨床資料均源于SEER數(shù)據(jù)庫，因此得出的結(jié)論與我國患者情況是否相符還有待進(jìn)一步研究。已婚患者可以獲得更多的經(jīng)濟支持，有助于患者及早確診并堅持規(guī)范性的治療，同時還可以得到配偶一定的情感支持[13-14,16]。腫瘤的組織學(xué)分級越高，患者預(yù)后越差，可能與Ki-67基因的表達(dá)有關(guān)[17]，Ki-67是一種可以直接反映腫瘤細(xì)胞增殖活性和數(shù)量的抗原，可作為反映腫瘤細(xì)胞的增殖速率和預(yù)后的指征[18]，隨著組織學(xué)分級的增高，Ki-67的增殖指數(shù)和細(xì)胞的增殖速率加快，腫瘤更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后越差[19]。腫瘤的直徑越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高、出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間越早，患者的預(yù)后越差；還有研究表明，腫瘤大小會影響淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且隨著腫瘤的增大，轉(zhuǎn)移的時間逐漸提前[20]。ER陽性、PR陽性患者對內(nèi)分泌治療的敏感性更高，預(yù)后較好；放化療是IBC綜合治療的重要組成部分，全乳切除術(shù)后的輔助放療及化療可降低殘留病灶復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而提高患者的生存率[21-23]。

然而對于IBC的分子亞型，多數(shù)研究表明Luminal A型患者預(yù)后最好，HER2陽性型和三陰性患者預(yù)后較差；本研究結(jié)果卻顯示HER2陽性型患者預(yù)后最好、Luminal A型患者預(yù)后最差。這種差異可考慮以下原因：有研究表明淋巴結(jié)狀態(tài)和內(nèi)分泌治療對術(shù)后患者的預(yù)后具有一定影響[24]；HER2陽性型和三陰性4～9枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例均高于1～3枚和≥10枚[25]，而本文2種亞型中1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高；研究表明ER、PR的表達(dá)水平是影響內(nèi)分泌治療的重要指標(biāo)，Luminal A型乳腺癌ER、PR的表達(dá)為陽性，對內(nèi)分泌治療的敏感性更高，但對常規(guī)化療的敏感性較低，而本研究未納入內(nèi)分泌治療這一信息，這在一定程度上可能會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，確切的原因有待更深入的研究和分析。

綜上，基于競爭風(fēng)險模型分析IBC全乳切除患者的預(yù)后影響因素，繪制的列線圖，預(yù)測性能良好，可為患者的臨床決策及預(yù)后判斷提供幫助，具有重要的學(xué)術(shù)意義和臨床現(xiàn)實意義。研究存在的局限性有：①以SEER數(shù)據(jù)庫分析的結(jié)果為依據(jù)對我國國情進(jìn)一步分析；②數(shù)據(jù)庫缺少某些信息，如內(nèi)分泌治療、化療方案、周期及劑量等，一定程度上可能會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。