替雷利珠單抗聯(lián)合化療對非小細胞肺癌的療效及影響因素

葉炳南 謝石蘭

（江西省贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院 贛州 341100）

近年來肺癌的發(fā)病率逐漸升高，其全球發(fā)病率及死亡率都居于惡性腫瘤首位[1]。肺具有良好的代償性，肺癌早期患者無明顯臨床癥狀，容易被忽視，肺癌患者在確診時大多處于中晚期，使治療難度增加[2]。肺癌患者中大部分為非小細胞肺癌（NSCLC），臨床主要表現(xiàn)為咯血、胸部脹痛等，會對患者的生活質量和生命健康造成嚴重威脅，由于大部分患者確診時已經(jīng)處在疾病晚期，容易錯失最佳手術時機，常需要采用放化療進行治療[3]。紫杉醇加順鉑化療方案治療是臨床常用的化療方案，但大部分患者療效欠佳，而且長期治療不良反應發(fā)生率較高[4]。替雷利珠單抗作為一種程序性死亡分子-1（PD-1）抑制劑，能夠對PD-1 及其受體程序性死亡分子-1 配體（PD-L1）結合進行抑制，促進T 淋巴細胞激活，使患者自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對腫瘤持續(xù)抵抗的作用，在惡性腫瘤疾病中具有較好的應用效果[5~6]。但目前臨床上對替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療NSCLC 的療效及影響因素研究還比較少，本研究通過對66 例NSCLC 患者進行回顧性分析，旨在探討其療效及影響因素?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析在贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院 2019 年 3 月至 2022 年 3 月收治的 66 例NSCLC 患者臨床資料，其中男 45 例，女 21 例；年齡48~79 歲，平均年齡（57.46±4.56）歲；腫瘤分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期32 例。納入標準：符合《非小細胞肺癌診療指南：循證醫(yī)學與治療學基礎》[7]診斷標準；經(jīng)影像學、肺穿刺活檢等檢查確診；預計生存期在3 個月以上；卡氏評分在70 分以上；初診且尚未接受過其他治療；臨床資料完整。排除標準：不能耐受免疫治療及化療者；不能完成整個治療過程者；造血系統(tǒng)、心肝腎功能異常者。本研究經(jīng)贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理審批號：GXQYY2019-029）。

1.2 治療方法 所有患者給予替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療?；熓兹?，將紫杉醇注射液（國藥準字 H20203702）120 mg/m2與 500 ml 0.9%氯化鈉注射液相溶，靜脈滴注，在3 h 內完成滴注，在治療前12 h 及6 h 分別服用地塞米松片（國藥準字 H35021170）7.5 mg，治療前 30~60 min 將 20 mg 鹽酸苯海拉明注射液（國藥準字H41020225）肌注，并靜脈注射200 mg 西咪替丁注射液（國藥準字H44024289）和50 mg 鹽酸雷尼替丁注射液（國藥準字H20045618）。第2~5 天化療時，將順鉑注射液（國藥準字H20040813）30 mg/m2與500 ml 0.9%氯化鈉注射液相溶實施靜脈滴注，每個化療周期為3 周。給予替雷利珠單抗注射液（國藥準字S20190045）200 mg 和200 ml 0.9%氯化鈉注射液實施緩慢靜脈滴注，每3 周用藥1 次，持續(xù)治療4 個周期。

1.3 療效評價標準 采用實體瘤療效評價標準RECIST1.1 進行評價?；颊卟≡钔耆В±砹馨徒Y段直徑降低到10 mm 以下并保持4 周及以上為完全緩解（CR）；靶病灶直徑之和降低到30%以下，并保持4 周及以上為部分緩解（PR）；靶病灶增加程度未達到疾病進展，減小程度未達到部分緩解為疾病穩(wěn)定（SD）；靶病灶最小直徑之和增加20%或出現(xiàn)其他新病灶為疾病進展（PD）。疾病緩解率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件，計量資料用（）描述，行t檢驗，計數(shù)資料用率描述，行χ2檢驗，影響因素采用單因素分析與多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 66 例 NSCLC 患者中，CR 2 例，PR 23 例，SD 29 例，PD 12 例，疾病緩解共 25 例，疾病緩解率為37.88%（25/66）。

2.2 NSCLC 患者臨床療效的單因素分析 兩組患者的年齡、吸煙史、腫瘤轉移及腫瘤家族史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與非緩解組比較，緩解組女性、腺癌、腫瘤直徑＞3 cm、腫瘤分期為Ⅲ期、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0~1 分的患者占比更高（P＜0.05）。見表1。

表1 NSCLC 患者臨床療效的單因素分析[例（%）]

續(xù)表

2.2 NSCLC 患者臨床療效的多因素Logistic 回歸分析 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，以臨床療效作為因變量分別進行0 與1 賦值。見表2。建立多因素Logistic 回歸模型，發(fā)現(xiàn)性別（OR=3.864）、病理類型（OR=2.435）、腫瘤直徑（OR=3.305）、腫瘤分期 （OR=3.746）、ECOG 評分（OR=1.756）可能是影響NSCLC 患者臨床療效的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 變量賦值表

表3 NSCLC 患者臨床療效的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

肺癌是臨床最常見的一種惡性腫瘤，主要的肺部支氣管黏膜或腺體處發(fā)病，作為現(xiàn)在全球范圍內最常見的惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率，且該病在我國惡性腫瘤死亡率中位居第一[8]。NSCLC 是所有肺癌類型中發(fā)病率最高的一類，發(fā)病率占比約為80%，包含腺癌、鱗癌、大細胞癌等類型，臨床表現(xiàn)癥狀為胸痛、喘鳴、咯血等，不具有傳染性，但會表現(xiàn)出家族聚集性。NSCLC 和小細胞肺癌（SCLC）相比，具有癌細胞生長較慢、擴散轉移時間較晚等特征，患者早期發(fā)病表現(xiàn)癥狀不明顯，難以及早診斷，確診時常處在中晚期不宜手術治療，常采用化療和免疫治療等延長患者生存期[9~10]。

紫杉醇加順鉑化療方案治療為臨床常用的治療方式，其中紫杉醇能夠對微管蛋白和微管蛋白二聚體的動態(tài)平衡造成破壞，使微管蛋白聚合，形成無功能、穩(wěn)定的微管，避免微管解聚，讓癌細胞保持在G2期或M 期，對癌細胞有絲分裂和增殖進行抑制，避免誘導細胞凋亡，使癌細胞的增殖得到有效抑制；順鉑能夠結合癌細胞DNA，出現(xiàn)交叉鏈接，對DNA 功能進行破壞，使癌細胞的有絲分裂受到抑制，在治療NSCLC 中具有理想的治療效果，但是該治療方式有一定的細胞毒性，患者在治療后容易對腎功能造成損傷，出現(xiàn)腎毒性，還會造成神經(jīng)毒性或耳毒性，產(chǎn)生其他不良反應[11~12]。替雷麗珠單抗屬于一種新型的PD-1 抑制劑，能夠通過Fab 段將PD-1/PD-L 的信號通路阻斷，使T 細胞的免疫抑制解除，其Fc 段不與巨噬細胞結合，可防止巨噬細胞吞噬減少，降低效應T 細胞消耗，將腫瘤細胞有效殺傷[13~14]。

本研究66 例NSCLC 患者中疾病緩解25 例，疾病緩解率為37.88%（25/66）。采用替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療可誘導腫瘤細胞上PD-L1 高水平表達，激活PD-1/PD-L1 信號通路，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，抑制T 細胞增殖和細胞因子生成，提高對PD-1 的親和力；腫瘤細胞可逃避機體的免疫監(jiān)視和殺傷，提高部分腫瘤細胞中的PD-1，可將該信號通路阻斷，使腫瘤免疫微環(huán)境得到抑制，使T 細胞的分泌和殺傷功能恢復，促進內源性抗腫瘤效應提升，抑制腫瘤細胞的生長，從而提高臨床療效[15~16]。

多因素通過Logistic 回歸分析結果發(fā)現(xiàn)，影響NSCLC 患者臨床療效的獨立危險因素較多，主要包括以下幾個方面。（1）性別（OR=3.864）：女性患者體內激素可對藥物活性進行調節(jié)，而男性難以對其活性進行調節(jié)，會對臨床療效造成影響，疾病緩解率相對較低[17]。（2）病理類型（OR=2.435）：腺癌患者中的人表皮生長因子受體2（HER2）蛋白的異二聚體更加常見，因此其臨床療效更加顯著。（3）腫瘤直徑（OR=3.305）：患者病灶體積越小，結合的治療藥物濃度越高，更容易得到有效的治療[18]。（4）腫瘤分期（OR=3.746）：當腫瘤分期越晚會對治療造成影響，且患者腫瘤分期越晚，生存期縮短，生存率降低，疾病緩解率越低[19]。（5）ECOG 評分（OR=1.756）：當ECOG 評分越低時，患者的免疫功能越強，能夠將腫瘤細胞殺傷，提高治療效果，反之ECOG 評分越高，則患者機體免疫力越差，則臨床療效越差[20]。

綜上所述，NSCLC 患者采用替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇加順鉑化療方案治療，可促進臨床療效提高，其中性別、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分期及ECOG評分均可能對其臨床療效造成影響，需要對此類因素尤其關注，以改善患者預后，提高臨床療效。