貝伐珠單抗在晚期EGFR 常見(jiàn)突變非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用

曾洪福 黃章洲 林金蘭

（1 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 福州 350014；2 福建省腫瘤醫(yī)院 福州 350014）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見(jiàn)的類(lèi)型，約占所有肺癌的80%左右，因其發(fā)病具有隱匿性，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)間[1]。化療是晚期NSCLC 患者主要的治療手段，可在一定程度上抑制病情進(jìn)展，但在實(shí)際治療中發(fā)現(xiàn)，化療過(guò)程中脫發(fā)及胃腸反應(yīng)較為嚴(yán)重，患者遭受精神、身體雙重打擊，其應(yīng)用存在一定的局限性[2]。在NSCLC 中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變模式，在亞洲人群中高達(dá)50%。吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），其抗腫瘤作用已被證實(shí)[3]。且研究表明，與鉑類(lèi)化療相比，吉非替尼治療NSCLC 效果更好[4]。但是單純應(yīng)用該藥物治療，部分患者病情仍然難以得到有效控制。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)NSCLC 有血管生成依賴性，需要血管供給其養(yǎng)分，因此采用抗血管治療可發(fā)揮抗腫瘤作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種內(nèi)皮特異性血管生長(zhǎng)因子，在NSCLC 中呈高表達(dá)，且與預(yù)后不良相關(guān)。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，可拮抗VEGF，延長(zhǎng)患者生存期。本研究回顧性分析我院收治的82 例晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC 患者的資料發(fā)現(xiàn)，采用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療，效果顯著?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年7 月至2020 年6 月我院收治的82 例晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC患者，按照治療方式不同分為對(duì)照組和觀察組，各41 例。對(duì)照組男 26 例，女 15 例；年齡 41~75 歲，平均 （59.22±5.37） 歲；EGFR 突變檢測(cè)：19 外顯子（19-del） 突變 24 例，21 外顯子 L858R 點(diǎn)突變 17例；其中淋巴轉(zhuǎn)移24 例，腦轉(zhuǎn)移9 例。觀察組男24例，女 17 例；年齡 43~72 歲，平均年齡（58.87±5.46）歲；EGFR 突變檢測(cè)：19-del 突變 21 例，21 外顯子L858R 點(diǎn)突變20 例；其中淋巴轉(zhuǎn)移22 例，腦轉(zhuǎn)移13 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：20200132）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診；基因檢測(cè)EGFR顯示19-del 突變或L858R 點(diǎn)突變；生存質(zhì)量卡氏評(píng)分（KPS）＞60 分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6 個(gè)月；臨床資料完整；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受吉非替尼、貝伐珠單抗治療者；凝血功能異常者；合并血栓性疾病者；患全身炎癥性疾病或自身免疫性疾病者；伴有交流障礙或精神異常者；過(guò)敏體質(zhì)者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重感染者。

1.3 治療方法 兩組均采用TP 化療方案，第1 天靜滴紫杉醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20067345），135 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液時(shí)間≥2 h；第1~3 天靜滴順鉑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H53021741），75 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液，3 周為一個(gè)周期。對(duì)照組服用吉非替尼片（注冊(cè)證號(hào) H20181042）治療，0.25 g/次，1 次 /d。觀察組加用貝伐珠單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20170035）治療，靜脈滴注7.5 mg/（kg·次），每3周給藥1 次，3 周為一個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) （1）近期療效。按照病灶消失且維持1 個(gè)月以上、瘤體縮?。?0%且維持1 個(gè)月以上、瘤體增大≤20%或縮小≤30%、瘤體增大＞20%或出現(xiàn)新病灶分別納入完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平。采集兩組患者治療前、治療12 周后空腹靜脈血4 ml，檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和細(xì)胞角質(zhì)蛋白 19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，方法為化學(xué)發(fā)光法。（3）不良反應(yīng)。包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、尿蛋白、高血壓。（4）遠(yuǎn)期療效。通過(guò)電話隨訪和定期門(mén)診掌握患者生存情況，比較兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），PFS 是指治療第 1 天至第 1 次記錄腫瘤病灶進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后觀察組CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

CYFRA21-1（ng/ml）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n CEA（ng/ml）治療前 治療后NSE（U/ml）治療前 治療后41 41 t P 55.53±5.02 55.62±5.41 0.078 0.938 34.13±5.36 21.57±4.29 11.714 0.000 21.62±3.37 21.48±2.96 0.200 0.842 15.71±3.15 10.08±2.03 9.620 0.000 13.37±1.42 13.40±1.57 0.091 0.928 7.01±1.61 3.62±0.84 11.953 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、尿蛋白、高血壓發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 兩組遠(yuǎn)期療效比較 對(duì)照組中位PFS 為13.2個(gè)月（95%CI：0.840~4.187），觀察組中位 PFS 為 18.3個(gè)月（95%CI：0.916~5.624），觀察組中位 PFS 明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組中位PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤，而我國(guó)屬于肺癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病率約占全球的40%。肺癌患者就診時(shí)多處于中晚期，5 年生存率較低，僅為16.1%。NSCLC 作為常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，發(fā)病率、致死率均處于較高水平[6~7]。NSCLC 的發(fā)生主要與遺傳、吸煙、電離輻射等因素有關(guān)，危害程度高、生長(zhǎng)速度快，一般確診時(shí)多處于晚期，需要積極予以治療，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[8]?？v觀臨床治療晚期NSCLC 患者的方案，以順鉑藥物為基礎(chǔ)的化療效果得到證實(shí)，但對(duì)機(jī)體損害較大，給患者帶來(lái)身體不適的同時(shí)，還會(huì)加重患者心理負(fù)擔(dān)，且部分患者因難以耐受化療而中斷治療，效果并不理想[9]。

近年來(lái)，肺癌全基因組研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)特異性靶位點(diǎn)，靶向治療迅速發(fā)展，其通過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)，可達(dá)到抗腫瘤的作用，在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，并逐步在臨床開(kāi)展應(yīng)用[10]。吉非替尼是第一代EGFR-TKI，可阻斷EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并且其不會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞[11]。在EGFR 突變NSCLC 患者中應(yīng)用吉非替尼治療，其治療效果優(yōu)于單純化療治療。任寶恒等研究顯示，與GP 化療方案相比，吉非替尼聯(lián)合GP 化療方案可顯著提高NSCLC 患者治療效果[12]。盡管該藥物治療晚期EGFR 突變NSCLC 患者可在一定程度上改善預(yù)后，但其耐藥時(shí)間一般僅為10 個(gè)月左右。為此，需要聯(lián)合其他藥物治療以維持療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。有研究指出，貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI 可提高疾病治療效果，獲得更好的疾病控制率。腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展依賴于新生血管形成，其過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，會(huì)經(jīng)過(guò)數(shù)條通路與多種基因狀態(tài)改變[13]。VEGF 可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)而加快血管、淋巴血管新生，使癌細(xì)胞增殖而加劇疾病惡化，促進(jìn)腫瘤血管新生[14]。本研究中，與對(duì)照組相比，觀察組DCR 較高，說(shuō)明晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC 患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療效果較好。趙秋紅等將150 例EGFR 突變型NSCLC 患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組僅采用靶向藥物治療，觀察組加用貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示，觀察組DCR 為90.67%，治療有效率（RR）為65.33%，高于對(duì)照組的69.33%、41.33%，隨訪1~15 個(gè)月，觀察組中位PFS 為11 個(gè)月（95%CI：7.714~14.286），對(duì)照組中位 PFS 為 8 個(gè)月（95%CI：6.907~9.903），觀察組生存情況優(yōu)于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，說(shuō)明EGFR 突變型NSCLC 患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合靶向藥物治療效果更優(yōu)[15]，本研究結(jié)果與之具有一致性。貝伐珠單抗是當(dāng)前研究最為深入的抗腫瘤血管藥物，對(duì)多種腫瘤，如乳腺癌、直腸癌等有較好的治療效果。該藥具有較強(qiáng)的靶向性，可結(jié)合中游離的VEGF 而降低VEGF 表達(dá)，阻斷腫瘤生長(zhǎng)血供，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移，發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果[16]。同時(shí)其可降低血管滲透性，減少血流和血量，使血管系統(tǒng)退化，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生長(zhǎng)的目的。此外，該藥還能夠促進(jìn)腫瘤血管正?；黾铀幬餄舛?，增強(qiáng)治療效果。與直接作用于腫瘤組織的藥物不同，該藥物主要作用于腫瘤微環(huán)境。與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用，可延緩吉非替尼耐藥，共同發(fā)揮抗腫瘤作用，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。CEA、NSE、CYFRA21-1 是臨床常用的血清標(biāo)志物，與NSCLC 進(jìn)展密切相關(guān)[17]。其中CEA 在人體血液中含量極少，其水平升高與癌細(xì)胞直接相關(guān)，是一種廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤檢測(cè)的非特異性腫瘤標(biāo)志物；NSE 多存在于神經(jīng)元中，常用于晚期NSCLC 的診斷；CYFRA21-1 主要分布于假?gòu)?fù)層與單層上皮細(xì)胞胞質(zhì)中，是本病的首選標(biāo)志物。本研究中，觀察組治療后 CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC 患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。王永等研究顯示，在NSCLC 患者中應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果顯著[17]，本研究結(jié)果與之具有一致性。治療過(guò)程中不良反應(yīng)是影響治療方案順利實(shí)施及治療效果的重要因素，制定聯(lián)合治療方案時(shí)，既要提高治療效果，同時(shí)還要考慮聯(lián)合用藥的安全性。兩組胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、尿蛋白、高血壓發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC 患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療具有良好的安全性，不會(huì)增加不良發(fā)應(yīng)。蔣一玲等研究也顯示，NSCLC 患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療并不會(huì)增加毒副反應(yīng)，且可獲得更好的治療效果[18]。從生存時(shí)間角度分析，觀察組中位PFS 明顯高于對(duì)照組，分析原因可能與吉非替尼耐藥性有關(guān)，其耐藥性一般僅可維持10 個(gè)月左右，因此療效逐漸降低，中位PFS 在10 個(gè)月左右，而貝伐珠單抗的抗腫瘤效果依然存在，因此可在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

綜上所述，晚期EGFR 常見(jiàn)突變NSCLC 患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療效果較好，可下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFRA21-1 水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，利于患者預(yù)后。